Перегрупування Пейна () — промотована основами ізомеризація 2,3-епоксиспиртів, що відбувається зі зміщенням положення епоксидного циклу.
Механізм перегрупування Пейна:
Вступ В основних протонних умовах 2,3-епоксиспирти піддаються перегрупуванню, під час якого оксиген спиртової групи розкриває епоксидний цикл з інверсією конфігурації, утворюючи ізомерний 1,2-епоксиспирт. Загалом, перегрупування Пейна являє собою міграцію епоксидної групи. Хоча сама міграція є повністю оборотною, нуклеофільне розкриття в умовах принципу Куртина — Гаммета забезпечує хороші виходи функціоналізованих діолів, похідних від одного ізомеру епоксиспиртуSeeman, J. I. Chem. Rev. 1983, 83, 83.. Внутрішньомолекулярне електрофільне захоплення нового алкоксиду, що утворюється внаслідок перегрупування, також може бути використане для доведення реакції до кінця. У деяких випадках термодинамічна різниця між ізомерами епоксиду є достатньо великою, щоб отримати один ізомер із практично корисним виходом, не покладаючись на кінетичні розбіжності, пов'язані із захопленням.
(1)
Для встановлення рівноваги потрібні сильні основні умови, що обмежує синтетичну корисність цього перетворення субстратами, які не мають чутливих до основ функціональних груп. Рівновага для багатьох епоксиспиртів є дуже тонко збалансованою;Payne, G. B. J. Org. Chem. 1962, 27, 3819. проте використання стратегій захоплення, описаних вище, може призвести до високих виходів окремих ізомерів.
Механізм та стереохімія Основний механізм Базовий механізм перегрупування Пейна включає депротонування вільної гідроксильної групи, нуклеофільну атаку з інверсією на проксимальний атом карбону епоксидного кільця та повторне протонування щойно вивільненого алкоксиду. Кожна стадія цього процесу є оборотноюAngyal, S. J.; Gilham, P. T. J. Chem. Soc. 1957, 3691..
(2)
Кілька спостережень вказують на те, що ця механістична картина є спрощеною. Міграція епоксиду або взагалі не відбувається, або іде дуже повільно в апротонних умовах – було припущено, що нуклеофільна атака сповільнюється через координацію іонів металів із нуклеофільним оксигеном в апротонному середовищі. Крім того, при додаванні зовнішнього нуклеофілу до рівноважної суміші ізомерів епоксиду, співвідношення продуктів розкриття не відображає співвідношення ізомерів у розчині або їхню відносну термодинамічну стабільністьKatsuki, T.; Lee, A. W. M.; Ma, P.; Martin, V. S.; Masamune, S.; Sharpless, K. B.; Tuddenham, D.; Walker, F. J. J. Org. Chem. 1982, 47, 1373.. Нуклеофільне розкриття рівноважних епоксидів in situ є прикладом дії принципу Куртина — Гаммета: оскільки епоксиди встановлюють швидко рівновагу відносно швидкості розкриття циклу, саме кінетичні бар'єри розкриття кільця контролюють спостережуване співвідношення продуктів. У наведеному нижче прикладі основним продуктом є результат розкриття термінального епоксиду, хоча сам термінальний епоксид термодинамічно менш стабільний, ніж внутрішній ізомер.
(3)
Галогендіоли можуть бути використані як прекурсори для 2,3-епоксиспиртів перед перегрупуванням. Питання регіоселективності можуть виникати, якщо дві гідроксильні групи, що межують із галогеном, не є еквівалентними. Загалом, формування внутрішніх заміщених епоксидів відбувається швидше, ніж формування термінальних епоксидівPaulsen, H.; Eberstein, K. Chem. Ber. 1976, 109, 3891.. Цю ідею можна використовувати для прогнозування перебігу міграцій епоксидів, генерованих in situ.
(4)
Стереохімія Перегрупування Пейна відбувається з інверсією стереохімічної конфігурації біля атома C-2. Субстрати, що містять кілька сусідніх гідроксильних груп, можуть піддаватися «каскадним» міграціям епоксиду з інверсією на кожній ділянці нуклеофільної атаки. В одному з прикладів інверсія трьох суміжних стереоцентрів відбувається в результаті двох міграцій епоксиду, розкриття епоксидного циклу карбоксилат-іоном та подальшого гідролізу утвореного лактонуBock, K.; Lundt, I.; Pedersen, C. Carbohydr. Res. 1988, 179, 87..
(5)
Області застосування та обмеження Перегрупування Пейна Положення рівноваги як у циклічних, так і в ациклічних системах можна передбачити на основі структур двох епоксидів, що перебувають у рівновазі. Для ациклічних систем встановлено такі правила:Pierre, J.-L.; Chautemps, P.; Arnaud, P. Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 106, 1317. Перевага надається більшому ступеню заміщення в епоксидному кільці. Серед дизаміщених епоксидів транс-ізомери є стабільнішими за цис-ізомери. Перевага надається ізомерам із первинними гідроксильними групами. Електронодонорні замісники в епоксидному циклі стабілізують його, а електроноакцепторні – дестабілізують.
Піранозиди є найбільш детально вивченими циклічними системами. Дослідження міграції епоксидів у піранозидах та інших циклічних епоксиспиртах дозволили зробити три узагальнення: Як і в ациклічних системах, перевага надається більшому ступеню заміщення в епоксидному кільці. Переважним ізомером є той, що має більше псевдоекваторіальних замісників. Внутрішньомолекулярні водневі зв'язки та інші просторові взаємодії не впливають на рівноважне співвідношення.
Конформаційно жорсткі піранозиди демонструють термодинамічну перевагу циклічних субстратів до збільшення кількості псевдоекваторіальних групMubarak, A.; Fraser-Reid, B. J. Org. Chem. 1982, 47, 4265..
(6)
В апротонних умовах нуклеофільне розкриття епоксидних ізомерів може бути здійснене за допомогою гідридів або органокупратів. Нуклеофільна атака зазвичай відбувається по найменш заміщеному атому карбону, що призводить до утворення більш заміщеного діолуPage, P. C. B.; Rayner, C. M.; Sutherland, I. O. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1375..
(7)
У протонних умовах також зазвичай перевага надається розкриттю в найменш заміщеному положенні. До нуклеофілів, які можна використовувати в протонних умовах, належать феноли, вторинні аміни, азид-іон та сульфідиBehrens, C. H.; Ko, S. Y.; Sharpless, K. B.; Walker, F. J. J. Org. Chem. 1985, 50, 5687..
(8)
Міжмолекулярне нуклеофільне захоплення одного ізомеру епоксиду є складним, оскільки реакція епоксиспирту з електрофілом зазвичай відбувається швидше за міграцію. Однак внутрішньомолекулярні електрофіли часто виявляються ефективними для захоплення одного епоксидного ізомеру. Наприклад, другий близький епоксид у вихідній сполуці (рівняння 9) захоплюється одним з ізомерів епоксиду, що призводить до утворення тетрагідрофурануKlein, E.; Rojahn, W.; Henneberg, D. Tetrahedron 1964, 20, 2025..
(9)
Аза- та тіа-варіанти перегрупування Пейна Аза-перегрупування Пейна може здійснюватися як у «прямому» (від епоксиду до азиридину), так і у «зворотному» (від азиридину до епоксиду) напрямках залежно від застосованих умов. Електронодефіцитні азиридини піддаються зворотному перегрупуванню в присутності гідридних основ,Harden, R. C.; Hodgkinson, T. J.; McKillop, A.; Prowse, W. G.; Urquhart, M. W. J. Tetrahedron 1997, 53, 21. тоді як відповідні епоксиаміни вступають у пряме перегрупування в присутності етерату трифториду боруNakai, K.; Ibuka, T.; Otaka, A.; Tamamura, H.; Fujii, N.; Yamamoto, Y. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6247..
(10)
Тіа-перегрупування Пейна спостерігалося лише у прямому напрямку (від епоксиду до тііранію) з розкриттям тііранієвого іона in situ. Нуклеофільне розкриття з інверсією біля атома C-2 можливе завдяки використанню триалкілалюмінієвих реагентівSasaki, M.; Tanino, K.; Miyashita, M. J. Org. Chem. 2001, 66, 5388..
(11)
Синтетичне застосування Синтез бор'ятріолу включав рідкісний випадок виділення мігрованого епоксиду. Діастереомерна суміш продуктів перегрупування використовувалася на всіх подальших стадіях синтезуHerlem, D.; Khuonghuu, F. Tetrahedron 1997, 53, 673..
(12)
Останні два кроки в повному синтезі спатолу (spatol) включали внутрішньомолекулярне електрофільне захоплення алкоксиду, утвореного з перегрупованого епоксиду. Атака проміжного алкоксиду на сусідній мезилат призвела до утворення біс(епоксиду), а дебензилювання дозволило отримати цільову сполукуSoloman, R.G.; Basu, B.; Roy, S.; Sachinuala, N. D. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 3096..
(13)
Порівняння з іншими методами Інші методи, доступні для отримання 2,3-епоксиспиртів, мають ту перевагу, що вони не потребують наявності вже готового 2,3-епоксиспирту як вихідної сполуки; проте вони, як правило, включають більше стадій, ніж міграція епоксиду. Для синтезу епоксиспиртів із високою стереоселективністю може бути використане асиметричне дигідроксилювання, причому деякі методи, що ґрунтуються на дигідроксилюванні, дозволяють уникнути використання сильноосновних умовKo, S. Y.; Malik, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4675..
(14)
Альтернативний метод, який призводить до збереження конфігурації біля атома C-2, включає мезилювання епоксиспирту, розкриття епоксидного кільця та його повторне замикання шляхом заміщення мезилатної групи.
(15)
Методика та умови проведення експерименту Типові умови Розкриття термінальних епоксидів випадковим (домішковим) гідроксид-іоном може відбуватися в умовах перегрупування; якщо це небажано, необхідно використовувати безводні розчинники, реагенти та сухий скляний посуд. Для проведення перегрупування без подальшого розкриття зазвичай використовують свіжоприготований метоксид натрію в метанолі. Нуклеофільне розкриття може бути здійснене за допомогою азиду натрію, надлишку гідроксиду або купратних реагентів у присутності хлориду літію. Електрофільне захоплення проводять за стандартних умовах у присутності такого електрофіла, як бензилбромід. Силілгалогеніди також використовувалися як агенти для електрофільного захоплення.
Для запобігання міграції епоксиду можна використовувати слабкоосновні умови. Ані водний розчин карбонату калію, ані водні розчини амінних основ не викликають перегрупування епоксиду. Низькі температури також є сприятливими, якщо міграція епоксиду небажана.
Приклад методики Джерело:Page, P. C. B.; Rayner, C. M.; Sutherland, I. O. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 1375.
(16)
Розчин метил(ціано)купрату (розчин А) готували наступним чином: до суспензії 0,35 г (3,91 ммоль) ціаніду міді(I) у 5 мл тетрагідрофурану в атмосфері аргону при 0°C по краплях протягом приблизно 5 хвилин додавали 2,76 мл розчину метиллітію в етиловому етері (1,4 М, 3,86 ммоль). Безбарвний розчин перемішували протягом 10 хвилин при 0°C, нагрівали до 25°C протягом 30 хвилин, а потім знову охолоджували до 0°C. Окремо готували розчин літієвої солі (±)-цис-4-бензилокси-2,3-епокси-1-бутанолу (розчин Б): до розчину 0,5 г (2,58 ммоль) епоксиспирту та 0,90 г (21,4 ммоль) хлориду літію в 10 мл тетрагідрофурану в атмосфері аргону при –78°C по краплях додавали 1,65 мл розчину n-бутиллітію в гексані (1,56 М, 2,58 ммоль). Розчин перемішували 5 хвилин при –78°C, давали нагрітися до 0°C і перемішували при цій температурі 10 хвилин. Реакцію проводили шляхом додавання розчину А до розчину Б через канюлю при 0°C з подальшим нагріванням до кімнатної температури протягом 2 годин. Реакційну суміш перемішували ще 12 годин, після чого обережно додавали 5 мл насиченого водного розчину хлориду амонію. Суміш перемішували протягом 1-2 годин для полегшення видалення залишків міді. Потім додавали етиловий етер (20 мл) і відокремлювали органічний шар. Водну фазу двічі екстрагували 20 мл етилового етеру; об'єднані органічні фази сушили над сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, отримавши 0,51 г продукту у вигляді безбарвної олії (вихід 95%). ІЧ-спектр (плівка): 3400, 3100, 3060, 3030, 2970, 2930, 2870, 1600, 1500, 1465, 1445, 1385, 1370, 1320, 1285, 1210, 1180, 1120, 1100, 1075, 1030, 1020, 980, 905, 830, 750, 730, 710, 695 см–1; ¹H ЯМР (CDCl3): δ 0,90 (т, J = 6,0 Гц, 3 H), 1,37–1,53 (м, 2 H), 3,20 (разм. с, 2 H), 3,40–3,65 (м, 4 H), 4,48 (с, 2 H), 7,29 (с, 5 H).
Джерела
Примітки