Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС, ) — фармакотерапевтична група антидепресантів третього покоління, призначених для лікування тривожних розладів і депресії. СІЗЗС — це сучасна група антидепресантів із порівняно легкою переносимістю . На відміну від трициклічних антидепресантів (ТЦА), для СІЗЗС значно менше властиві антихолінергічні (холінолітичні) побічні ефекти, рідко виникає ортостатична гіпотензія і седація; ризик кардіотоксичної дії при передозуванні значно нижче. Сьогодні препарати цієї групи призначаються найчастіше у багатьох країнах.

СІЗЗС належать до антидепресантів першого ряду і можуть бути рекомендовані для застосування в загальномедичній практиці. Вони можуть легко застосовуватися в амбулаторних умовах. Препарати цієї групи можна використовувати у пацієнтів з протипоказаннями до застосування трициклічних антидепресантів (порушення серцевого ритму, закритокутова глаукома та ін.).

Найчастішими побічними ефектами СІЗЗС є такі порушення функціонування шлунково-кишкового тракту, як нудота, блювання. Інші часті побічні явища — неспокій, тривога, безсоння, рідше підвищена сонливість, а також сексуальні порушення (еректильна дисфункція, аноргазмія, затримка еякуляції та ін. Перевод: ).

Показання

Основне показання для застосування СІЗЗС — великий депресивний розлад та тривожні розлади. Препарати цієї групи часто призначаються при тривожно-депресивному розладі, соціальних фобіях, панічному розладі, обсесивно-компульсивному розладі, розладах харчової поведінки, хронічному болі, іноді при посттравматичному стресовому розладі. Зрідка їх застосовують при деперсоналізаційному розладі, але з меншим успіхом.

СІЗЗС також застосовуються при булімії, ожирінні, передменструальному синдромі, межовому розладі особистості, хронічному больовому синдромі, зловживанні алкоголем.

Депресія

Загальна ефективність при депресії У багатьох країнах антидепресанти з групи СІЗЗС призначаються найчастіше. Ефективність СІЗЗС при легкій або середньотяжкій депресії залишається предметом дискусії. Згідно з даними двох мета-аналізів, опублікованих у 2008 і 2010 роках, ефективність СІЗЗС при лікуванні депресії значною мірою залежить від ступеня її тяжкості. Відмінності в дії плацебо та представників групи СІЗЗС виявилися клінічно значущими лише при дуже тяжкій депресії, їхній ефект при депресивних епізодах легкого і середнього ступеня був незначним або повністю відсутнім порівняно з плацебо.

У другому з цих досліджень аналізували дані всіх клінічних випробувань, наданих FDA (Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США, англ. Food and Drug Administration) для ліцензування таких препаратів, як пароксетин, флуоксетин, сертралін і циталопрам. Для усунення систематичних помилок враховувалися дані не лише опублікованих, а й неопублікованих досліджень. Зв'язок між ступенем тяжкості та ефективністю пояснюють послабленням ефекту плацебо у пацієнтів із тяжкою депресією, а не збільшенням терапевтичної дії препарату .

Деякі дослідники ставлять під сумнів статистичну методологію цього дослідження, припускаючи, що в ньому недооцінено величину ефекту антидепресантів. Хоча навіть після повторного аналізу було виявлено, що дія цих антидепресантів при об'єднанні всіх результатів залишається нижчою за порогові значення NICE (конкретно пароксетин цей поріг долає).

Явище, за якого пацієнти з більшим ступенем тяжкості депресії відчували значно більше клінічне покращення, ніж при легших формах депресії, описувалося ще в контрольованих дослідженнях з 1950-х років, присвячених лікуванню широкого спектра медичних, і зокрема психічних розладів . Ефективність антидепресантів була доведена переважно на основі тих досліджень, які включали пацієнтів із найтяжчими депресивними розладами.

У працях дослідників пострадянського простору ефективність СІЗЗС при депресіях різного ступеня тяжкості оцінюють інакше. Зокрема, висловлювалася думка, що при легких і середніх депресіях СІЗЗС порівняні за ефективністю з трициклічними антидепресантами (ТЦА), але при тяжких депресіях вони проявляють значно меншу ефективність. Стверджується, що препарати з групи СІЗЗС більшою мірою показані при амбулаторних депресіях із супутньою невротичною (обсесивно-фобічною та тривожно-фобічною) симптоматикою, а ТЦА є ефективнішими при великих депресіях.

Натомість виконані в західних країнах огляди клінічних досліджень і мета-аналізи демонструють, що СІЗЗС суттєво відрізняються від ТЦА щодо їхньої ефективності при лікуванні депресіїGeddes JR, Freemantle N, Mason J, et al; SSRIs versus other antidepressants for depressive disorder. Cochrane Database Syst Rev. 2000; (2): CD001851.. Не було виявлено також статистично значущих відмінностей в ефективності між окремими представниками групи СІЗЗС.

Існують дані, згідно з якими антидепресанти групи СІЗЗСН (венлафаксин, мілнаципран і дулоксетин) є ефективнішими за СІЗЗС, а за іншими джерелами — мають таку ж ефективність, як ТЦА. Через це результати порівняння різних груп антидепресантів в клінічних дослідженнях залишаються суперечливими.

Терапевтичний ефект СІЗЗС розвивається поступово: найчастіше він формується до кінця 2-5-го тижня терапії, а при застосуванні циталопраму і пароксетину — через 12-14 днів прийому . У деяких випадках терапевтична дія проявляється лише через 6-8 тижнів після початку курсу лікування. На відміну від трициклічних антидепресантів, перевага СІЗЗС полягає в тому, що їх призначають одразу в терапевтичній дозі без необхідності її поступового нарощування.

СІЗЗС (за винятком флуоксетину) не продемонстрували ефективності при лікуванні депресії у дітей та підлітків.

Терапевтично резистентна депресія

СІЗЗС можуть виявляти терапевтичний ефект і тоді, коли застосування трициклічних антидепресантів не дало бажаних результатів. Клінічно показано, що заміна ТЦА на СІЗЗС призводить до покращення у 30-50 % випадків. Крім того, через відмінності впливу на нейромедіаторні системи, окремі препарати СІЗЗС можуть бути взаємозамінними, тобто у разі неефективності одного з препаратів цієї групи залишається доцільною спроба застосування іншого препарату з цієї ж групи.

З іншого боку, трициклічні антидепресанти теж можуть слугувати наступним кроком у разі неефективності раніше призначених СІЗЗС, як і представники інших груп антидепресантів (наприклад, СІЗЗСН або бупропіон). Якщо попередні монотерапевтичні препарати виявилися неефективними, як третій крок може призначатися комбінація двох антидепресантів (наприклад, ТЦА і СІЗЗС — хоча в поєднанні ці препарати повинні застосовуватися з обережністю через підвищений ризик розвитку небезпечних побічних ефектів). Серед інших методів подолання резистентності застосовують аугментацію — додавання до поточної схеми лікування препарату, який не є антидепресантом, але здатний посилити загальний антидепресивний вплив.

Посттравматичний стресовий розлад

Список ліків і хімічні формули Найбільш поширені препарати: флуоксетин, пароксетин, сертралін, флувоксамін, циталопрам, есциталопрам.

Інші: Дапоксетин , , індалпін, , зімелідин, .

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну Циталопрам Дапоксетин Есциталопрам Флуоксетин Флувоксамін Панурамін

Механізм дії та відмінності Точний механізм дії СІЗЗС невідомий. Проте, як вважають, СІЗЗС збільшують позаклітинний рівень нейротрансмітера серотоніну, завдяки обмеженню його реабсорбції пресинаптичною клітиною та підвищенню таким чином в синаптичній щілині рівня серотоніну, доступного для зв'язування з постсинаптичним рецептором. Іншими словами, антидепресивна дія СІЗЗС полягає у блокуванні зворотного захоплення (реаптейка) серотоніну нейронами, які його виділяють, що призводить до збільшення кількості серотоніну в синаптичній щілині. Він має різний ступінь вибірковості до інших транспортерів моноамінів в порівнянні з чистими СІЗЗС, які мають лише слабку спорідненість до транспортерів норадреналіну і допаміну.

Згідно з класичною моноаміновою теорією виникнення депресії (вірніше, її різновиду — серотонінової теорії, яка набула поширення поряд з норадреналіновою), дефіцит нейромедіатора серотоніну, що лежить в основі розвитку депресії, може бути усунений за допомогою антидепресантів цієї групи. Існують й інші антидепресанти (наприклад, ТЦА та інгібітори МАО), які теж впливають на рівень серотоніну, володіючи, проте, принципово іншим механізмом дії.

З впливом на серотонінові рецептори пов'язують такі ефекти СІЗЗС, як корекція зниженого настрою, зниження вітальної туги, тривоги, фобій, апетиту, легкий аналгетичний ефект, при тому, що зміна рівня норадреналіна й дофаміна, характерна для антидепресантів деяких інших груп, супроводжується трохи іншими ефектами: зниженням психомоторної загальмованості і психомоторною активацією.

У той же час в основному саме з посиленням серотонінергічної активності пов'язані і побічні ефекти СІЗЗС. Серотонінові рецептори широко представлені не тільки в ЦНС і периферійній нервовій системі але і в гладких м'язах бронхів, шлунково-кишковій системі, стінках судин і ін. Стимуляція серотонінових рецепторів обумовлює шлунково-кишкові й сексуальні порушення, а при тривалому лікуванні препаратами СІЗЗС існує ризик виникнення кровотеч. Можливість екстрапірамідних рухових розладів обумовлена зниженням дофамінергічної передачі внаслідок підвищення рівня серотоніну при прийомі СІЗЗСLeo RL (2001) Movement Disturbances Associated With SSRIs . Psychiatric Times, Vol. 18 No. 5., так як серотонін і дофамін в ряді структур головного мозку знаходяться в реципрокних (антагоністичних) взаємодіях.

Незважаючи на те, що всі препарати групи СІЗЗС блокують зворотне захоплення серотоніну, вони відрізняються за селективністю (тобто вибірковістю дії на серотонінові рецептори) та ступенем потужності цього ефекту.

У міру накопичення даних про механізми дії та клінічні ефекти СІЗЗС стало очевидним, що, крім пригнічення зворотного захоплення серотоніну, ці антидепресанти мають й інші, так звані вторинні фармакологічні властивості. Зокрема, вони можуть пригнічувати зворотне захоплення норадреналіну і дофаміну, надавати пряму стимулюючу дію на серотонінові рецептори підтипу 5-HT2C, пригнічувати мускаринові холінорецептори. Кожен з СІЗЗС володіє своїм, індивідуальним набором цих вторинних фармакологічних властивостей. Саме вторинні фармакологічні властивості, на думку ряду провідних дослідників, відрізняють один СІЗЗС від іншого.

Фармакокінетика Біотрансформація СІЗЗС відбувається в печінці, а їх метаболіти виводяться через нирки. Тому серйозні порушення функцій цих органів є протипоказаннями для застосування даних препаратів.

Пароксетин і флувоксамін метаболізуються до неактивних речовин. Флуоксетин на шляху N-метилування метаболізується до норфлуоксетину, сертралін метаболізується до дезметилсертраліна, а циталопрам — до дезметилциталопрама. Ці метаболіти теж блокують захоплення серотоніну.

Швидкість виведення з організму окремих препаратів цієї групи різна. Більшість СІЗЗС мають тривалий період напіввиведення (не менше доби), що дозволяє застосовувати їх один раз в день. Виняток становить флувоксамін: його слід приймати два рази на добу. Період напіввиведення у флувоксаміну становить 15 год.

Найбільш тривалий період напіввиведення у флуоксетина, він складає 1-3 доби після одноразового застосування і 4-6 діб після досягнення рівноважної концентрації. Період напіввиведення його активного метаболіту норфлуоксетину становить 4-16 діб; препарат виводиться у вигляді норфлуоксетину протягом 1 тижня. При такому періоді напіввиведення необхідно кілька тижнів для досягнення стійкої концентрації і такий же період для повного виведення препарату з організму після припинення його прийому. Тому максимум клінічної дії флуоксетину може проявитися через кілька тижнів після початку його прийому і зберігатися тривалий час після його скасування.

Тривалий період напіввиведення обумовлює менший ризик розвитку синдрому відміни в разі різкого припинення прийому флуоксетину.