Тео́рія накопи́чення мута́цій () — еволюційно-генетична теорія виникнення старіння, яку в 1952 році запропонував британський біолог Пітер Медавар. Теорія пояснює старіння як наслідок послаблення дії природного добору на шкідливі мутацї, які проявляються лише після завершення періоду активного репродуктивного віку. Медавар порівнював цей процес із регресом органів зору та розвитком сліпоти у печерних і підземних тварин.

Основні положення Імовірність розмноження особини залежить від її віку, зростаючи від нульової в момент народження, і досягаючи піку у молодих дорослих організмів (одразу після досягнення статевої зрілості), а потім поступово зменшується через зростання ризику смерті від зовнішніх чинників (хижаки, хвороби, нещасні випадки) та внутрішніх причин (власне старіння). У природних умовах більшість тварин гине від зовнішніх чинників ще до появи ознак старіння. Через це проти шкідливих мутацій, які виявляються у молодому віці в активних алелях, діє сильний еволюційний тиск, тому вони різко знижують шанси залишити нащадків. Натомість шкідливі мутації з пізнім проявом потрапляють у так звану «тінь добору» (). Оскільки більшість популяції не доживає до цього віку, еволюційний тиск проти таких мутацій є мінімальним, тому що їх носії вже встигають передати свій генетичний матеріал наступному поколінню, і зменшення кількості нащадків через ці мутації є незначним. Вплив мутацій на життєздатність Мутації можуть впливати на життєздатність організму як безпосередньо, так і опосередковано. Наприклад, гіпотетична мутація, що збільшує ризик переломів через зниження фіксації кальцію, є менш прямо шкідливою, ніж мутація, що вражає яйцеклітини. З погляду еволюції неважливо, чому саме знижується здатність організму до розмноження. Важливо, що індивідууми, які несуть шкідливу мутацію, мають менші можливості для розмноження, якщо її несприятливий ефект виявляється на ранніх етапах життя. Клінічні приклади у людини Наочним прикладом дії еволюційного тиску у людей є порівняння двох різних генетичних патологій. Зокрема, люди з класичною прогерією (синдромом Гатчінсона–Гілфорда, HGPS) зазвичай живуть лише 15-20 років, і практично не спроможні залишити нащадків. Оскільки мутація є домінантною, вона підтримується в популяції майже виключно завдяки новим спонтанним мутаціям de novo в кожному поколінні, а не успадковується від батьків. На противагу цьому, люди з хворобою Альцгеймера, яка зазвичай виявляється в пізньому віці (після 65 років), встигають реалізувати свій репродуктивний потенціал до появи перших симптомів. Як наслідок, генетична схильність до цієї хвороби передається новим поколінням і залишається у генофонді. Прогнози теорії та їх перевірка Теорія накопичення мутацій дає змогу дослідникам зробити кілька прогнозів, які можна перевірити експериментально. Зокрема, ця теорія передбачає, що залежність максимальної тривалості життя популяції потомства від максимальної тривалості життя материнського організму не має бути лінійною, як це спостерігається для більшості інших кількісних ознак, що демонструють спадковість (наприклад, зросту). Натомість ця залежність має форму нелінійної кривої із підвищенням нахилу для залежності діапазону життя потомства від материнської тривалості життя серед більш довгоживучих батьків. Цей прогноз випливає безпосередньо з ключового твердження теорії, згідно з яким рівноважна частота генів, у яких можлива шкідлива мутація, має прогресуюче зростати пропорційно до віку через послаблення еволюційного тиску проти них. Під такою рівноважною частотою генів розуміють стабільне в часі співвідношення генів, яке визначає баланс міє виникненням нових мутацій та їх елімінацією під дією природного добору.

Згідно з теорією накопичення мутацій, очікується зростання генетичних змін максимальної тривалості життя з віком. Таким чином, у гетерогенній популяції, така ж сама зміна у фенотипі відповідатиме більшій кількості змін у генотипі. Передбачене збільшення адитивної генетичної варіації можна виявити, вивчаючи співвідношення генетичних змін за умов аналогічних фенотипових змін. Це співвідношення, так звана спадковість тривалості життя у вузькому сенсі, можна оцінити як подвоєний нахил лінії регресії у залежності тривалості життя нащадків від материнської тривалості життя. Тому, якщо вік на момент смерті дійсно визначається накопиченням шкідливих мутацій запізненої дії, очікується, що цей нахил стає крутішим зі збільшенням віку материнського організму на момент смерті. Цей прогноз був перевірений через аналіз генеалогічних даних спадковості в європейських королівських і знатних родинах, які досить добре задокументовані. Було виявлено, що нахил лінії регресії нащадків дійсно зростає з максимальним віком предків, як і передбачає теорія накопичення мутацій. Аналогічні результати були отримані і за допомогою дослідженні інших модельних організмів, наприклад, плодової мушки Drosophila melanogaster Сучасний стан теорії Попри солідну теоретичну та модельну базу, точне розмежування внеску теорії накопичення мутацій та інших еволюційно-генетичних механізмів старіння (зокрема, теорії антагоністичної плейотропії) на рівні конкретних генів залишається складним завданням. У сучасній еволюційній біогеронтології теорія накопичення мутацій розглядається не як єдине вичерпне пояснення старіння, а як один із фундаментальних механізмів, що діє паралельно та в синергії з іншими еволюційними чинниками.

Примітки

Посилання

Evolution of Aging — Mutation Accumulation Theory Of Aging  — основне джерело статті