Резвератро́л (3,5,4′-тригідроксистильбен) — природний поліфенольний стильбеноїд, що належить до класу фітоалексинів. В природних умовах виробляється певними вищими рослинами у відповідь на стресові чинники: інфікування бактеріями або грибами, ультрафіолетове опромінення та механічні пошкодження. Фітоалексини — антибактеріальні та протигрибкові речовини, що виробляються вищими рослинами у відповідь на інфікування патогенами. Резвератрол також може бути отриманий за допомогою хімічного синтезу. Він також продається як біологічно активна добавка.

Резвератрол має корисний вплив на здоров'я людини та тварин. У науковій літературі описано його протипухлинний, противірусний та протизапальний потенціал, роль у профілактиці серцево-судинних і нейродегенеративних патологій, а також позитивний вплив на процеси старіння та подовження тривалості життя. Однак більшість цих ефектів зафіксовано на моделях тварин (зокрема щурах) і вони потребують клінічної верифікації на людях. Його клінічна ефективність залишається предметом дискусій через низьку біодоступність і суперечливі результати випробувань.

Резвератрол міститься в шкірці червоного винограду, червоному вині, ягодах (чорниця, журавлина), плодах арахісу та корінні ревеню. Результати досліджень на тваринах свідчать, що концентрація цієї речовини є надто низькою для пояснення «французького парадоксу» — відносно низької частоти серцево-судинних захворювань серед населення півдня Франції на тлі високого споживання насичених жирів.

Хімічна структура та фізико-хімічні властивості Резвератрол існує у вигляді двох геометричних ізомерів — цис- та транс-форми, причому транс-ізомер є термодинамічно стабільнішим і біологічно активнішим. Молекулярна формула сполуки — C₁₄H₁₂O₃, молекулярна маса — 228,25 г/моль. Він має три фенольні гідроксильні групи, що зумовлюють його антиоксидантні властивості та здатність хелатувати іони металів. Резвератрол помірно розчинний у воді (приблизно 0,03 г/л) і добре розчинний в органічних розчинниках, таких як етанол та диметилсульфоксид. Під дією світла та в лужному середовищі транс-резвератрол ізомеризується в цис-форму, що супроводжується втратою біологічної активності.

Біосинтез у рослинах У рослинах резвератрол синтезується з фенілаланіну через шлях фенілпропаноїдів за участю ключових ферментів — фенілаланін-аміак-ліази (PAL), цинамоїл-КоА-лігази та стильбен-синтази (STS). Останній фермент каталізує конденсацію однієї молекули пара-кумароїл-КоА з трьома молекулами малоніл-КоА, утворюючи тетрагідроксистильбен, який потім дегідрується до резвератролу. Експресія гена STS індукується стресорами, тому вміст резвератролу в рослинах значно варіює залежно від сорту, кліматичних умов і ступеня ураження грибками. Наприклад, у шкірці винограду сорту Vitis vinifera концентрація резвератролу може сягати 50–100 мкг/г сирої маси, тоді як у білих сортах вона на порядок нижча через відсутність антоціанів і меншу експресію STS.

Фармакокінетика Після перорального прийому резвератрол швидко всмоктується в тонкому кишечнику, проте його абсолютна біодоступність у людей становить менше 1 % через інтенсивний пресистемний метаболізм у кишечнику та печінці. Основними шляхами біотрансформації є сульфатація та глюкуронідація за участю УДФ-глюкуронілтрансфераз (UGT) і сульфотрансфераз (SULT). Пікова концентрація незміненого резвератролу в плазмі крові досягається через 30–60 хвилин після прийому дози 25–50 мг і становить лише 10–40 нМ. Період напіввиведення сполуки становить приблизно 1–3 години, а виведення відбувається переважно нирками у вигляді кон’югатів. Метаболіти резвератролу — резвератрол-3-сульфат і резвератрол-3-глюкуронід — зберігаються в крові в набагато вищих концентраціях (до 2–10 мкМ) і можуть частково проявляти власну біологічну активність або діяти як депо для вивільнення вихідної сполуки. Дослідження на тваринах показали, що резвератрол проникає через гематоенцефалічний бар’єр, однак його рівень у мозку на два порядки нижчий, ніж у плазмі крові.

Молекулярні механізми дії Резвератрол є багатоцільовою сполукою, що взаємодіє з численними клітинними мішенями. Найвивченіші механізми включають:

Активація сиртуїнів — резвератрол є прямим активатором SIRT1 (клас III гістондеацетилаза, залежна від НАД⁺). Це призводить до деацетилювання транскрипційних факторів PGC-1α, p53 та NF-κB, що модулює метаболізм, апоптоз і запальну відповідь. Однак деякі дослідження ставлять під сумнів прямий вплив резвератролу на SIRT1 in vivo, припускаючи опосередковану активацію через підвищення рівня НАД⁺. Вплив на AMPK — резвератрол активує АМФ-активовану протеїнкіназу (AMPK), що стимулює окиснення жирних кислот, біогенез мітохондрій і поглинання глюкози в м’язах. Цей ефект не залежить від SIRT1 і реалізується через пригнічення комплексів дихального ланцюга мітохондрій. Антиоксидантна дія — резвератрол безпосередньо нейтралізує вільні радикали (пероксильні, гідроксильні, азот-моноксидні) та підвищує активність ендогенних антиоксидантних ферментів (глутатіонпероксидази, каталази, супероксиддисмутази) через активацію фактора Nrf2. Протизапальна активність — сполука пригнічує експресію циклооксигенази-2 (COX-2), індуцибельної синтази оксиду азоту (iNOS) і прозапальних цитокінів (TNF-α, IL-1β, IL-6) шляхом блокування сигнальних шляхів NF-κB і JAK/STAT. Взаємодія з естрогеновими рецепторами — резвератрол діє як селективний модулятор естрогенових рецепторів (SERM), виявляючи агоністичну активність щодо ER-β і антагоністичну — щодо ER-α, що може впливати на проліферацію гормончутливих пухлин.

Біологічні ефекти в експериментальних моделях

Серцево-судинна система У доклінічних дослідженнях резвератрол покращує ендотеліальну функцію, посилює синтез оксиду азоту (NO) через eNOS і знижує артеріальний тиск у тварин з гіпертензією. Він також пригнічує агрегацію тромбоцитів in vitro та зменшує оксидативну модифікацію ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). В моделях атеросклерозу на мишах з дефіцитом ApoE резвератрол зменшував розмір атеросклеротичних бляшок і знижував рівні прозапальних маркерів. Проте втручання на людях дали неоднозначні результати: метааналіз 12 рандомізованих контрольованих досліджень (n=1176) показав помірне зниження систолічного артеріального тиску (-1,9 мм рт.ст.) і незначне підвищення показників поток-опосередкованої дилатації, однак ефект був дозозалежним і статистично значущим лише при дозах >300 мг/добу. Клінічно значимого впливу на захворюваність і смертність від серцево-судинних подій не встановлено.

Онкологія Резвератрол виявляє протипухлинну активність у численних клітинних лініях (рак молочної залози, простати, товстої кишки, легенів) через індукцію апоптозу, зупинку клітинного циклу в фазі G1/S, пригнічення ангіогенезу (зниження VEGF) та інгібування металопротеїназ. У моделях ксенотрансплантатів у мишей резвератрол (перорально, 50–100 мг/кг) сповільнював ріст пухлин на 20–40 %. Однак досягнення ефективних концентрацій у пухлинній тканині людини потребувало б доз вище 1 г на добу, що супроводжується гастроінтестинальними побічними явищами. Епідеміологічні дослідження не підтвердили зв’язку між споживанням червоного вина (основне джерело резвератролу в дієті) та зниженням ризику раку в людини, можливо, через низькі дози (у 1 л вина міститься лише 1–10 мг резвератролу).

Нейродегенерація У моделях хвороби Альцгеймера резвератрол зменшував агрегацію амілоїду-β (Aβ), стимулював фагоцитоз Aβ мікроглією та активував протеасомну деградацію гіперфосфорильованого тау-білка. Він також виявляв нейропротекцію при ішемічному інсульті та хворобі Паркінсона через антиоксидантні та протизапальні механізми. Однак клінічне випробування фази II на 119 пацієнтах із легкою або середньою деменцією не виявило суттєвого уповільнення когнітивного спаду при дозі 500 мг/добу протягом 52 тижнів, хоча було відзначено зниження рівня Aβ у цереброспінальній рідині.

Метаболічний синдром та діабет Резвератрол покращує інсулінову чутливість у тварин із діабетом 2-го типу, знижує гіперглікемію та рівні тригліцеридів. У людей метааналіз 10 досліджень (n=551) показав, що резвератрол значно знижує рівень глюкози натще (-0,38 ммоль/л), інсулінорезистентність (HOMA-IR) та НbA1c (-0,15 %) порівняно з плацебо, однак ефект виявився помірним і клінічно сумнівним. Автори відзначили високу гетерогенність між дослідженнями та залежність від базового метаболічного статусу пацієнтів.

Безпека та побічні ефекти Резвератрол має низьку гостру токсичність (LD₅₀ для мишей >1000 мг/кг перорально). У короткострокових дослідженнях на людях при дозах до 500 мг/добу найчастішими побічними ефектами були легкі шлунково-кишкові розлади (нудота, діарея, абдомінальний дискомфорт), що виникали в 15–20 % учасників. При дозах >1 г/добу частота гастроінтестинальних симптомів зростала до 50 %, а також спостерігалися головний біль та транзиторне підвищення креатиніну. Довготривалі дослідження (понад 1 рік) не виявили серйозних порушень функції печінки чи нирок, однак дані про безпеку при вагітності, лактації та у дітей відсутні. Резвератрол може взаємодіяти з ліками, що метаболізуються CYP450 (зокрема, CYP3A4 та CYP2C9), потенційно змінюючи їх кліренс, а також підсилювати антикоагулянтний ефект варфарину — це потребує моніторингу в пацієнтів із поліфармацією.

Клінічні випробування та доказова база Станом на 2026 рік зареєстровано понад 200 клінічних випробувань із застосуванням резвератролу. Більшість із них мають малі вибірки (20–100 осіб) та коротку тривалість (4–12 тижнів). Систематичний огляд Кокранівської бази (2022) виявив, що наявні докази недостатні для рекомендації резвератролу в профілактиці або лікуванні будь-якого хронічного захворювання через низьку якість досліджень, ризик систематичних помилок та значну варіабельність протоколів. Автори зазначають, що більшість позитивних результатів отримано in vitro або на тваринах при концентраціях, які неможливо досягти в плазмі людини після перорального прийому. Робляться спроби покращити біодоступність за допомогою наночастинок, ліпосомальних форм і похідних з метою створення ефективних терапевтичних агентів, але жоден із таких препаратів поки не отримав схвалення регуляторних органів (FDA, EMA).

Історичний контекст та «парадокс французького вина» Резвератрол був уперше виділений з кореня ревеню японським хіміком М. Такаокою в 1940 році. Інтерес до нього різко зріс після публікацій С. Рено та співавторів (1992, 1995), які пов’язали антиоксидантні властивості резвератролу з так званим «парадоксом французького вина» — відносно низьким рівнем смертності від ішемічної хвороби серця у французів попри високе споживання насичених жирів. Подальші дослідження показали, що реальна концентрація резвератролу у вині (зазвичай 1–5 мг/л) є на три порядки нижчою від ефективних доз у тваринних моделях, тому гіпотеза про ключову роль резвератролу в цьому парадоксі була піддана критиці. Сьогодні його вплив розглядають як один із багатьох чинників, поряд з іншими поліфенолами та способом життя.

Див. також

Поліфеноли Сиртуїни Фітоалексини Парадокс французького вина Стильбеноїди

Примітки