CASQ1 ()— білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на 1-й хромосомі. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 396 амінокислот, а молекулярна маса — 45160. Кодований геном білок за функціями належить до м'язових білків, фосфопротеїнів.Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном кальцію.Локалізований у мембрані, мітохондрії, саркоплазматичному ретикулумі. Виконує функцію кальцієвого буферу в саркоплазматичному ретикулумі, а також є важливим регулятором концентрації Ca2+ у скелетних м'язах при збудженні/скороченні. Закріплюється на сполучній мембрані саркоплазматичного ретикулуму шляхом взаємодії з мембранними білками і піддається оборотній полімеризації зі збільшенням концентрації Ca2+.
Фізичні властивості
Полімеризація Зв'язування з Ca2+ викликає конформаційні зміни в кальцеквестрині. Підвищення концентрації Ca2+ від 0 до 1 мМ Ca2+ збільшує вміст α-спіралей. При збільшенні концентрації Ca2+ до 5 мМ вміст β-листів збільшується зі зменшенням вмісту α-спіралей. Як наслідок кальсеквестрин піддається оборотній полімеризації зі збільшенням концентрації Ca2+, а деполімеризується при зменшенні концентрації Ca2+. Кристалічна структура калсеквестрину свідчить про те, що він утворює щільно упаковані лінійні філаменти за умови високої концентрації Ca2+. С-кінцевий домен калсеквестрину важливий для кальцій-індукованої полімеризації білка, оскільки Casq1 з вилученим C-кінцем (14 залишків від C-кінця) не полімеризується у відповідь на підвищення концентрації Ca2+.Полімеризація також збільшує буферну ємність білку. При полімеризації Casq1 його ємність зростає на 40% у порівнянні з мономером. Підвищена концентрація Ca2+ підвищує стійкість кальсеквестрину до обмеженого протеолізу трипсину та сприяє компактному згортанню білка.Casq1 скелетних м'язів полімеризується при діапазоні концентрації Ca2+ < 1 мМ.
Зв'язування з іншими йонами Окрім відомої властивості кальсиквестрину зв’язуватись с іонами кальцію, білок зв’язує інші іони, які конкурують із Ca2+. За спорідненістю до кальциквестрину вони класифікуются як La3+ > Zn2+ > Cd2+ > Mn2+ > Mg2+ > Sr2+ > K+.Цікаво, що при низькій концентрації іонів лише Ca2+ індукує полімеризацію кальцеквестрину, яка збільшує здатність до зв'язування/зберігання Ca2+, що свідчить про те, що кальцеквестрин є більш селективним до Ca2+. Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+ і Zn2+ також зв’язуються з кальцеквестрином і здатні індукувати більш компактне згортання у вторинній структурі та полімеризацію білка. Фізіологічні наслідки зв’язування кальсиквестрину з іншими йонами не відомі.
Функції Накопичення та буферизація кальцію у саркоплазматичному ретикулумі У функціонуючих м’язах близько 75% Ca2+, що вивільняється у СР зв'язується з кальсеквестрином. У скелетних м’язах делеція Casq1 викликає зменшення індукованого кофеїном вивільнення Ca2+ більше ніж на 50%. Також, у волокнах скелетних м’язів мишей, с нокаутованим геном Casq1 спостерігається зниження вивільнення кальцію на 20%. Вміст кальцію у саркоплазматичному ретикулумі зростає з підвищенням вмісту Casq1, крім того, надмірна експресія Casq1 в міотубулах призводить до збільшення Ca2+, що вивільняється.
Регуляція ріанодинових рецепторів У скелетних м'язах Casq1 інгібує RyR1 при ≤ 1 мМ [Ca2+], але він дисоціює від RyR1 за високих концентрацій Ca2+ (≥ 5 мМ). Видалення Casq1 з комплексу RyR1, що містить ASPH (junctin), TRDN (triadin), призводить до підвищення ймовірності і тривалості відкриття каналу RyR1. Повторне додавання Casq1 назад до RyR1 призводить до зменшення тривалості активності каналу.
За відсутності ASPH Casq1 не взаємодіє з RyR1. Зв'язування Ca2+ C-кінцевим доменом Casq1 бере участь у полімеризації білка та у його взаємодії з TRDN і ASPH, що зумовлює його взаємодію з RyR1. Очевидно, взаємодія між Ca2+, ASPH, TRDN, RyR1 і Casq1 є важливими для Casq1-залежної модуляції активності RyR1 а, отже, і процесів збудження-скорочення скелетних м’язів.
Мутації Мутація D244G впливає з на сайти зв'язування CASQ1 з Ca2+, що змінює кінетику і характер полімеризації білку. Зокрема, мутантні форми D244G CASQ1 являють собою великі агрегати з атиповою структурою. Мутація спливає на вільнення Ca2+. Додаткові мутації CASQ1 було також виявлено виявлено у пацієнтів, що страждають на TAM (Tubular Aggregate Myopathy).
Література
Примітки
Див. також Хромосома 1