Факторами транскрипції (інша назва — специфічні до послідовності ДНК-зв'язувальні фактори) в молекулярній біології називають білки, що зв'язуються із регуляторними ділянками ДНК за допомогою своїх ДНК-зв'язувальних доменів і є частиною системи, яка регулює транскрипцію, тобто передачу генетичної інформації від ДНК до РНК.
Різні фактори транскрипції можуть як сприяти зв'язуванню РНК-полімерази з промотором (у такому випадку спостерігається активація транскрипції, а сам фактор називається «активатором»), так і запобігати зв'язуванню РНК-полімерази (у такому випадку відбувається репресія транскрипції, а сам фактор називається «репресором»). Фактори транскрипції виконують таку функцію або самостійно, або використовуючи інші допоміжні білки. Залежно від функції, ці білки також поділяються на «» та «корепресори».
Функція
Базальні фактори транскрипції
В еукаріотів важливий клас факторів транскрипції, необхідних для будь-якої транскрипції, називається базальними факторами транскрипції Деякі з них не зв'язуються безпосередньо з ДНК, але є частиною великого комплексу ініціації разом з РНК-полімеразою. До базальних факторів транскрипції належать , , , TFIIE, TFIIF, and . Приєднуючись до ДНК в районі промотору, вони створюють «платформу» для РНК-полімерази, на яку вона сідає, і таким чином ініціюють транскрипцію. Базальні фактори транскрипції відрізняються за своєю структурою і функціями. Одні містять регіони для зв'язку з ТАТА-боксом на ДНК (ТАТА-сполучний протеїн транскрипційного фактору TFIID), інші мають протеїнкіназну або геліказну активність, наприклад, TAF250-TFIID. Базальні фактори транскрипції убіквітарні (ubiquitarius; лат. ubique всюди), тобто присутні рівномірно в усіх клітинах всього організму і на специфічну експресію генів не впливають.
Специфічні фактори транскрипції Специфічні фактори транскрипції «повідомляють» РНК-полімеразі, який саме ген необхідно активувати. Вони знаходяться тільки в тих клітинах, в яких вони мають активувати (або репресувати) певний ген. Промотори, з якими вони зв'язуються, мають певні характерні нуклеотидні послідовності (енхансери або сайленсери), які розпізнають фактори транскрипції і сполучаються з ними. Специфічні фактори транскрипції часто активуються протеїнкіназами, і така активація є останньою ланкою тривалого процесу передачі клітинного сигналу, що розпочався з активації рецептору.
Процеси, що регулюються факторами транскрипції
Розвиток
У дріжджів за певних умов культивування може спостерігатись морфологічний розвиток у волокнисту структуру. Цей розвиток регулюють фактори транскрипції Ste12 та Tec1.
У рослин фактори транскрипції регулюють розвиток і формування насіння, його проростання, ріст проростка, формування таких органів з меристематичної тканини, як пагін та квітка. Прикладом регуляції морфогенезу факторами транскрипції у покритонасінних може бути ABC модель розвитку квітки. Гени, які контролюють ідентичність меристеми суцвіття належать до MADS сімейства факторів транскрипції. Гени класу А (APETALA2 (AP2) та APETALA1 (AP1)) контролюють розвиток чашолистиків і пелюсток. Гени класу В (APETALA3 (AP3) та PISTILLATA (PI)) відповідають за пелюстки і тичники, а гени класу С (AGAMOUS (AG)) за розвиток тичинок і гінецію.
Численні фактори транскрипції задіяно в регуляції розвитку багатоклітинних організмів — онтогенезі. У відповідь на отриманий сигнал такі фактори транскрипції вмикають або вимикають транскрипцію генів, що призводить до зміни морфології клітини і визначає її диференціацію. Наприклад, фактор транскрипції з сімейства Hox відповідає за належну схему формування тіла, починаючи з плодової мухи дрозофіли, закінчуючи людиною. Іншим прикладом фактору транскрипції, задіяного в ембріогенезі, є SRY, який відіграє вирішальну роль в формуванні статі людського плоду.
Клітинний цикл
Багато транскрипційних факторів задіяно в регуляції клітинного циклу. Вони визначають, до якого розміру має вирости клітина, коли саме вона має вступити в процес поділу і коли завершити такий процес. Прикладом такого транскрипційного фактору у дріжджів є Swi5, робота якого приводить до деактивації специфічної протеїнкінази і, як наслідок, виходу клітин зі стадії мітотичного поділу.
У рослин клітинний цикл, а саме консервативний регуляторний шлях переходу від G1(G0) до S фази, регулює фактор транскрипції E2F. Подібний за структурою фактор транскрипції існує й у тварин. Він відіграє схожу функцію у контролі клітинного поділу. Іншим прикладом регуляції клітинного циклу у тварин є Myc-онкоген, який відіграє роль в рості клітини і апоптозі.
Відповідь на внутрішньоклітинні сигнали
Клітини можуть комунікувати між собою шляхом виділення в позаклітинне середовище молекул, які сприймає система рецепторів іншої клітини. Отриманий сигнал запускає каскад передачі молекулярного сигналу всередині клітини, що передається до факторів транскрипції і, як результат, приводить до ввімкнення або вимикнення генів, що їх регулює відповідний фактор транскрипції.
Прикладом подібної комунікації у рослин може слугувати регуляція експресії генів під дією етилену під контролем етилен-чутливих факторів транскрипції. Етилен є фітогормоном, синтез якого відбувається в клітинах рослин і який регулює дозрівання фруктів та «старіння» й опадання листя восени.
У тварин прикладом подібної регуляції виступає естроген. Секретований тканинами яєчників і плаценти, естроген проникає крізь клітинну мембрану клітин-реципієнтів, зв'язується з естрогеновим рецептором у цитоплазмі і транспортується в клітинне ядро, де прикріплюється до характерних ділянок ДНК у промоторному регіоні. Наслідком чого є зміна транскрипційної активності відповідних генів.
Відповідь на умови зовнішнього середовища
Будь-яку зміну умов навколишнього середовища вловлюють рецепторні системи клітини. Специфічний сигнал проходить до факторів транскрипції, що має наслідком активацію генів, продукти яких задіяно в адаптації до змінених умов — змін у температурі чи вологості, рівні кисню, кислотності, ультрафіолетового випромінюванні чи освітлюваності, наявності поживних речовин.
Наприклад, у дріжджів при культивування на середовищі з достатньою кількістю моно- і дисахаридів виключені всі гени, задіяні в метаболізмі альтернативних поживних речовин, таких як рафіноза. Таке явище має назву глюкозна репресія. За відсутності легкодоступних вуглеводів системи глюкозної репресії вимикаються, і фактори транскрипції вмикають гени, відповідальні за метаболізм альтернативних джерел вуглеводів.
У тварин транскрипційний фактор теплового шоку HSF (Heat Shock Factor) вмикає експресію генів, продукти яких допомагають клітині вижити в умовах підвищеної температури, а фактор, індукований гіпоксією (HIF, Hypoxia-Inducible Factor), вмикає гени, що захищають клітину в умовах кисневого голоду.
Регуляція
Зазвичай більшості біологічних процесів притаманні багаторівнева регуляція і контроль. Це стосується й факторів транскрипції — вони не тільки самостійно контролюють ефективність транскрипції в регулюванні кількості будь-якого генного продукту (мРНК та білка) в клітині, наявність факторів транскрипції й ефективність їхньої роботи сама складно регулюється. Нижче наведено короткий огляд цих регуляторних шляхів.
Синтез
Як будь-який білок, фактор транскрипції закодовано у вигляді гену, що зчитується з хромосоми у вигляді мРНК, яка згодом транслюється у білок. Кожен з таких етапів синтезу може регулюватись, що впливає на виробництво і, відповідно, активність фактору транскрипції. Цікавою особливістю регуляції на даному етапі є те, що фактор транскрипції може регулювати сам себе за допомогою негативного зворотного зв'язку. В цьому випадку він може діяти як власний репресор: якщо фактор транскрипції приєднується до промотору перед власним геном, це призводить до зменшення синтезу РНК зі свого власного гену. Це один з механізмів, що пояснює загальний низький рівень експресії факторів транскрипції у клітині. У деяких випадках зворотний зв'язок може бути й позитивним, що приводить до різкої відмінності у кількості (або рівні активності) фактора транскрипції на різних стадіях життя клітини.
Нещодавно відкриті мікроРНК відіграють суттєву роль в регуляції транскрипції генів шляхом репресії трансляції білка з мРНК або сприянню деградації мРНК, комплементарно зв'язуючись з мішенню. В багатьох випадках мРНК факторів транскрипції якраз і виступає безпосередньою мішенню деяких мікроРНК. Наприклад, у рослин експресія ТСР генів, що кодують фактори транскрипції регулює мікроРНК.
Транспорт
В еукаріотів гени факторів транскрипції, як і більшість білків, транскрибуються в клітинному ядрі, після чого їхні мРНК транспортуються у цитоплазму, де і проходить процес трансляції. Втім, білки, що обслуговують ядерні процеси, повертаються назад до ядра в процесі ядерного транспорту. Сигналом для цього служить наявність в білковій послідовності спеціального регіону, який називається сигнальною послідовністю ядерної локалізації. Ця послідовність грає значну роль в регуляції факторів транскрипції.. Деякі фактори транскрипції, наприклад, певні ядерні рецептори та деякі інші, перш ніж їх буде транспортовано до ядра, також повинні приєднати певний необхідний для їхньої активації ліганд ще у цитоплазмі.
Активація
Деякі фактори транскрипції мають у своїй структурі крім домену, за допомогою якого фактор прив'язується до ДНК, ще цілу низку регуляторних, чутливих до певних молекулярних сигналів доменів. За механізмом сприйняття сигналу їх умовно можна поділити на такі категорії: зв'язок з лігандом. Як було зазначено вище, зв'язок з лігандом може визначати ефективність або можливість ядерної локалізації фактору. Так само зв'язок з лігандом може змінювати просторову структуру білка і таким чином впливати на ефективність взаємодії білок-ДНК, а також на білок-білкову взаємодію. фосфорилювання. Багато факторів транскрипції, наприклад STAT, у своїй структурі містять специфічні ділянки, які повинні фосфорилюватись, перші ніж фактор транскрипції зв'яжеться з ДНК. взаємодія з іншими факторами транскрипції. Часто фактори транскрипції здатні до гомо-, гетеро- і димеризації або утворення білкових комплексів з регуляторними білками.
Фізична доступність ділянок ДНК до зв'язування з фактором
В еукаріотів гени, які не транскрибуються на даний момент, часто локалізуються в гетерохроматині. Гетерохроматин — це щільно упакована разом з гістонами ділянка хромосоми. ДНК в упакованому вигляді фізично недоступна для більшості факторів транскрипції. Для того, щоб фактор транскрипції мав можливість приєднатись до ДНК, гетерохроматин повинен розкрутитись в еухроматин — менш щільну організацію хромосоми. Це здійснюється шляхом модифікації гістонів, наприклад, їхнім метилюванням. Таким чином регуляція структури хроматину опосередковано впливає на регуляцію роботи факторів транскрипції. Іншим чинником фізичної недоступності може бути зайнятість ділянки ДНК іншим фактором транскрипції. Фактори транскрипції можуть працювати в парі, граючи антагоністичні ролі (активатор — репресор) в регуляції транскрипції одного і того самого гену.
Наявність інших кофакторів і факторів транскрипції
Більшість факторів транскрипції не працюють самостійно. Початок процесу транскрипції вимагає одночасної роботи багатьох білків. Відсутність бодай одного може призвести до неефективної роботи всього комплексу ініціації і РНК-полімерази.
Структура
Фактори транскрипції мають модульну структуру і містять такі домени:
ДНК-зв'язувальний домен, за допомогою якого фактор транскрипції безпосередньо зв'язуються з ДНК у районі промоторів. Домен транс-активації, що містить ділянки, куди можуть приєднуватись інші білки, такі як транскрипційні ко-регулятори. Ці домени часто фігурують в контексті активаторної функції