Лімфома Беркітта

Лімфома Беркітта () — рак лімфатичної системи, зокрема B-лімфоцитів, який розвивається в гермінативному центріЦе зона лімфоїдного вузлика (фолікула) периферичної лімфоїдної тканини, в якій зрілі В-лімфоцити, активовані антигеном, проліферують, диференціюються і зазнають процеси соматичного гіпермутагенезу. Загальний рівень вилікування лімфоми Беркітта в розвинених країнах становить близько 90 %, але гірший у країнах із низьким рівнем доходу. Лімфома Беркітта є рідкістю у дорослих, де вона має гірший прогноз.

Етимологія Названо на честь , ірландського хірурга, який вперше описав хворобу в 1958 році, працюючи в Екваторіальній АфриціBurkitt D (1958). «A sarcoma involving the jaws in African children». The British Journal of Surgery. 46 (197): 218–23. doi:10.1002/bjs.18004619704. PMID 13628987 .

Класифікація

За клінічними варіантами Наразі хвороба поділяється на три клінічні варіанти: ендемічний; спорадичний; асоційований з імунодефіцитом.

Ендемічний варіант (його ще називають «африканський варіант») найчастіше зустрічається у дітей, які живуть у ендемічних по малярії регіонах світу (наприклад, в Екваторіальній Африці, Бразилії та Папуа-Новій Гвінеї) між 10° пн. ш. та 10° пд. ш. Захворюваність у цих регіонах ендемічної хвороби становить 100 на мільйон дітей. Ураження вірусом Епштейна — Барр там зустрічається майже у всіх дітей. Вважається, що тривала малярія знижує стійкість до неї, даючи їй змогу злоякісно прогресувати. Лімфома уражає щелепи або інші лицьові кістки, дистальні відділи тонкої кишки, сліпої кишки, яєчники, яєчка, нирки або груди, центральну нервову систему.

Спорадичний варіант (також відомий як «неафриканський») є найпоширенішим варіантом, що зустрічається в регіонах, де малярія не є ендемічною. Пухлинні клітини мають схожий вигляд на ракові клітини ендемічного варіанту лімфоми Беркітта. Спорадичні лімфоми рідко асоціюються з вірусом Епштейна — Барр. Щелепа уражена рідко порівняно з ендемічним варіантом. Ілеоцекальна область є частою локалізацією процесу. Чоловіки уражаються у 2—3 рази частіше, ніж жінки (співвідношення чоловік — жінка, 2—3 : 1). Захворюваність на лімфому Беркітта у дорослих (> 20 років) була приблизно в 5 разів вища, ніж частота захворювання у дітей (< 20 років).

Варіант, асоційований з імунодефіцитом, як правило розвивається при ВІЛ-інфекції або виникає при лікуванні пацієнтів після трансплантації, які приймають імуносупресивні препарати. Лімфома Беркітта ще може бути одним із захворювань, з яких може починатися СНІД. Близько 30—40 % випадків, пов'язаних із неходжкінськими лімфомами при ВІЛ-інфекції, спричинює лімфома Беркітта, і показник не зменшується з появою високоактивної антиретровірусної терапії ВІЛ-інфекції. Ця лімфома, як правило, уражає пацієнтів із високим рівнем CD4 (> 200/мм3). Це свідчить про те, що зниження імунітету не є головним фактором ризику розвитку цього варіанту лімфоми Беркітта.

Система класифікації Національного інституту раку (США) Включає: A — одинична пухлина за межами черевної порожнини. AR — внутрішньочеревна, понад 90 % пухлини резецировано. В — множинні пухлини за межами черевної порожнини. C — внутрішньочеревна пухлина. D — внутрішньочеревна пухлина + 1 або більше за межами черевної порожнини.

Система класифікації Енн-Арбор та Сент-Джуда / Мерфі Включає 4 стадії: І стадія: Одинична пухлина (за межами лімфовузла); Одинарна анатомічна область (вузлова). Стадія II: Одинична пухлина із залученням регіонального вузла; Первинна пухлина шлунково-кишкового тракту; Лімфома, що включає вузлові ділянки з тієї ж сторони діафрагми. Стадія IIR складається з повністю резецированого внутрішньочеревного утворення. Стадія III: Лімфома, що включає ділянки з протилежних сторін діафрагми; Всі первинні внутрішньогрудні пухлини; Всі параспінальні або епідуральні пухлини; Екстенсивна внутрішньочеревна пухлина. Стадія IV складається з будь-якого з вищезазначених з ураженням ЦНС або кісткового мозку (< 25 %). Пацієнти з низьким рівнем ризику мають пухлини < 10 см, захворювання на ранній стадії (I або II), задовільну працездатність та нормальну активність лактатдегідрогенази (ЛДГ). До пацієнтів із високим рівнем ризику належать усі інші пацієнти.

Патогенез Точна причина та патофізіологічні механізми, що призводять до розвитку лімфоми Беркітта, невідомі. Існує кілька теорій.

Відомо, що вона являє собою високоагресивну В-лімфоцитну негоджкінську лімфому, що характеризується транслокацією та дерегуляцією гена c-myc на хромосомі 8. Лімфоми Беркітта притаманний швидкий і агресивний клінічний перебіг із частим ураженням кісткового мозку та центральної нервової системи (ЦНС).

Роль вірусу Епштейна — Барр Цей вірус є видом родини герпесвірусів, який сильно пов'язаний з ендемічним варіантом лімфоми Беркітта, тоді як лише близько 20 % випадків спорадичного варіанту асоціюються з вірусом Епштейна — Барр. Він спричинює інфікування В-лімфоцитів, частина з яких ухиляється від Т-клітинної імунної відповіді та потрапляє у зародковий центр. Згодом це призводить до надмірної проліферації В-клітин. Показано, що EBNA-1 (ядерний антиген вірусу Епштейна — Барр) та декодуючі РНК мають слабкі антиапоптотичні властивості. Крім того, EBNA-3A та EBNA-3C можуть інгібувати експресію антиапоптотичного білка BCL-2.

Роль малярії Малярійна інфекція також, ймовірно, відіграє роль у патогенезі лімфоми Беркітта, оскільки може призвести до пригнічення імунної відповіді, специфічної для цієї хвороби. Однак точний механізм опосередкованого патогенезу лімфоми недостатньо вивчений, але існують докази значної взаємодії між вірусною та клітинною мікро-РНК, що перешкоджає нормальній експресії та трансляції генів. Лімфому Беркітта можна виявити у 25—40 % випадків, пов'язаних з імунодефіцитом.

Генетичні особливості Класична зворотна транслокація t (8; 14) (q24; q32) (85 % випадків) призводить до транспозиції прото-онкогену c-myc на хромосому 8 одним із генів важкого ланцюга імуноглобуліну на хромосомі 14, в результаті чого відбувається активація гена c-myc і вважається відповідальним за проліферацію пухлини. Транслокація t (8; 14) є найпоширенішою, присутньою у 80 % випадків лімфоми Беркітта. У всіх інших випадках c-myc був переміщений близько до одного з генів легкого ланцюга імуноглобуліну на хромосомі 2 (легкий каппа-ланцюг) (t 8; 2) або 22 (легкий лямбда-ланцюг) (t 8; 22). Перевиробництво c-myc може змінити лімфоцити в ракові клітини, але й інші мутації генів можуть бути відповідальними за прогресування лімфоми Беркітта. Показано, що порушення гена p53 та смерть-пов'язаної протеїнкінази (DAP-кінази) сприяють зменшенню апоптозу.

C-myc — фактор роздягаючої транскрипції лейцину, який впливає на різні шляхи, регулює клітинний цикл, ріст, адгезію, диференціювання та апоптоз. Він надмірно експресується через його поєднання з підсилювачами генів імуноглобуліну. Такі гени, як циклін D2, TRAP1 та HLA-DRB1, індукуються надмірною експресією c-myc, тоді як інші, як-от p21 та похідний від тромбоцитів рецептор PDGFRA, послідовно репресуються, можливо, граючи роль у патогенезі хвороби.

E2F1 є членом групи факторів транскрипції E2F, яка бере участь у регуляції росту клітин. Останніми роками в більшості спорадичних випадків лімфоми Беркітта було виявлено, що активність E2F1 є надмірною.

Мутації гена ID3 виявлено у 34—68 % хворих. Роль цих інактивуючих мутацій ID3 може полягати у значному посиленні дії транслокації c-myc–імуноглобуліну, збільшення прогресування клітинного циклу та клітинної проліферації в лімфомних клітинах Беркітта. У дослідженні, яке передбачало генетичне секвенування лімфоми Беркітта, ID3 був одним із 70 генів, які мутували, включаючи ще GNA13, RET, PIK3R1, ARID1A та SMARCA4.

Клінічні прояви Обумовлені локалізацією та об'ємом пухлини. Найбільш часто уражаються органи черевної порожнини: тонка кишка (частіше її термінальний відділ), брижа, а також шлунок, товста кишка, очеревина, печінка, селезінка. Специфічне ураження кісткового мозку та центральної нервової системи спостерігається в чверті випадків. Типовим є залучення нирок, яєчників, яєчок, абдомінальних і заочеревинних лімфатичних вузлів (особливо в ілеоцекальній області), рідше периферичних лімфатичних вузлів. У 10—15 % випадків відзначається залучення лімфоглоткового кільця Вальдейера, слинних залоз, верхньої та нижньої щелепи, орбіти. Середостіння уражається рідко. Спостерігається спленомегалія (збільшення селезінки). Часто швидко розвивається втрата маси тіла (до 10 кг і більше за місяць). Характерним симптомокомплексом є розвиток синдрому «гострого живота» як результат обструктивної кишкової непрохідності, гострого апендициту, шлунково-кишкової кровотечі або перфорації внаслідок специфічної інфільтрації шлунка та/або кишечнику. При клінічному обстеженні у хворого можна виявити збільшення живота за рахунок пухлини й асциту. Зростання пухлини відбувається стрімко, і в більшості випадків до моменту звертання до лікаря ураження органів черевної порожнини являє собою масивний пухлинний конгломерат, із залученням кількох внутрішніх органів. Як правило, це знаменує собою тяжкий або вкрай тяжкий стан, обумовлений великою пухлинною масою, інтоксикацією, виснаженням аж до кахексії, електролітними порушеннями. Нерідко основною терапевтичною проблемою у хворих на першому етапі розвитку хороби є прогресуюча гостра ниркова недостатність. Найчастішими причинами її розвитку є специфічне ураження нирок, синдром гострого лізису пухлини і порушення виходу сечі за рахунок здавлення сечоводів пухлинним конгломератом із розвитком постренальної анурії.

Ускладнення Ймовірність ускладнень зростає зі ступенем захворювання. Через надзвичайно швидкі темпи росту пухлинних клітин, масове гостре руйнування пухлинних клітин під час початкової хіміотерапії може сформуватися синдром лізису пухлини, що потребує ниркового діалізу.

Діагностика Основним у діагностиці є біопсія пухлинного утворення. Пухлина морфологічно характеризується дифузним ростом мономорфних клітин середнього розміру з округлими ядрами, з вузьким обідком базофільною цитоплазми. Типова картина «зоряного неба» (макрофаги з уламками ядер у цитоплазмі). Пухлина має імунофенотип CD20 +, CD10 +, CD38 +, BCL-6 +, BCL-2, CD44-, TdT-, CD3-. Індекс проліферативної активності пухлинних клітин Ki-67 наближається до 100 %. Особливості, які виключають діагноз лімфоми Беркітта, включають реаранжировку гена BCL-6 (незалежно від ядерного фарбування BCL-6), позитивність BCL-2, наявність t (14; 18) та індекс Ki-67 менше 95 %.

Лікування

Головним є хіміотерапія. У лікуванні лімфоми Беркітта не мають значення оперативне втручання та променева терапія. Важливо уважно стежити за біохімічними показниками крові під час хіміотерапії через високий ризик синдрому лізису пухлини та нефропатії внаслідок дії сечової кислоти. Підтримувати адекватну гідратацію через внутрішньовенне введення рідини слід починаючи за 24 години до призначення хіміотерапії. Необхідно підтримати високий відтік сечі (200—250 мл/м2/годину) і уважно стежити за функцією нирок. Більшість пацієнтів слід попередньо лікувати розбуриказою, яка вводиться в дозі 0,0002 г/кг внутрішньовенно щодня впродовж 5 днів. Пацієнти нижчого ризику та ті, хто не переносить розбуриказу, можуть приймати алопуринол по 0,3 г двічі на день.

У перші дні лікування слід слідкувати за кількістю еритроцитів у крові, факторами коагуляції та принаймні двічі на день вимірювати рівень сечової кислоти, калію, кальцію, фосфору, магнію та креатиніну в сироватці крові, контролювати активність АлАТ і АсАТ. Хворий має бути підключеним до кардіомонітору. Лікування повинно проводитися в медичному закладі, де доступний нирковий діаліз (гемодіаліз).