Ринтатолімод () — синтетичний лікарський препарат, який застосовується для лікування синдрому хронічної втоми. Згідно даних клінічних досліджень, препарат лише незначно зменшує симптоми синдрому хронічної втоми. Ринтатолімод має також імуномодулюючу дію, а за хімічною структурою є фрагментом дволанцюгової РНК. Ринтатолімод синтезований у 70-х роках ХХ століття в лабораторії компанії «Hemispherx Biopharma», яка випускає його під торговою назвою «Ампліген».Official website Хоча ринтатолімод отримав дозвіл на застосування в Канаді у 1997 році , та отримав статус орфанного препарату в Європейському Союзі для лікування синдрому хронічної втоми у 2000 році , проте він і після цього класифікується у США як експериментальний препарат, який так і не отримав схвалення FDA для клінічного застосування. У 2007 році компанія «Hemispherx» подала нову заявку на реєстрацію ринтатолімода до FDA, щоб отримати дозвіл на застосування препарату в США для лікування синдрому хронічної втомиHemispherx Biopharma Files New Drug Application for Ampligen as Treatment of Chronic Fatigue Syndrome NDA of investigational drug includes four well-controlled trials, more than 1,200 trial subjects and 90,000 doses , проте FDA відхилив заявку у грудні 2009 року, оскільки за його висновками два рандомізовані контрольовані дослідження не дали достовірних доказів ефективності препарату та «через виявлені розбіжності у клінічних, статистичних, клініко-фармакологічних даних досліджень, неклінічних даних якості продукції та засобів контролю».Drug Development for Myalgic Encephalomyelitis and Chronic Fatigue Syndrome (ME and CFS): Questions and Answers FDA рекомендував компанії «Hemispherx» провести додаткові рандомізовані клінічні дослідження для підтвердження його ефективості. У серпні 2012 року компанія «Hemispherx» подала додаткові дані аналізу клінічних досліджень, проте не надала даних нових клінічних досліджень. За 4 місяці комітет FDA голосами 8 проти 5 відхилив повторну заявку ринтатолімоду, знову посилаючись на недостатню кількість даних про його ефективність.
Застосування
Синдром хронічної втоми Ринтатолімод застосовується для лікування синдрому хронічної втоми, проте рівень доказів щодо ефективності ринтоталімоду в лікуванні синдрому хронічної втоми є низьким.
Пташиний грип Ринтатолімод може посилювати внутрішньоклітинний імунітет, який направлений проти пухлин та вірусів, та може застосовуватися для посилення дії інших противірусних препаратів при пташиному грипі.
Побічні ефекти Незалежний огляд ефективності та безпечності ринтатолімоду при синдромі хронічної втоми опублікований у грудні 2006 року в журналі «Journal of Clinical Virology».60: Review of Ampligen clinical trials in chronic fatigue syndrome Згідно опублікованих висновків клінічних досліджень, ринтатолімод загалом добре переноситься, при його застосуванні рідко спостерігається токсичність, особливо в порівнянні з важкістю захворювань, при яких він використовується для лікування. Згідно даних цих клінічних досліджень, токсичний ефект препарату не спостерігався навіть при внутрішньовенному введенні 75000 доз ринтатолімоду (при середній дозі застосування 400 мг) двічі на тиждень протягом року і довше. У дослідження на тваринах спостерігались подібні закономірності, причому при застосуванні у приматів спостерігався вищий рівень безпечності препарату. Найчастішими побічними ефектами при застосуванні препарату є гіперемія обличчя (яка виникає у 15 % випадків застосування), озноб, гарячка, загальна слабкість, лейкопенія, нейтропенія та лейкоцитоз. Частина з цих побічних явищ може розцінюватися як реакція Яріша — Герксгеймера, що виникає після загибелі значної кількості збудників захворювання, та виділення їх токсинів у кров. За даними компанії-виробника та відгуками хворих, при виникненні побічних явищ вони зникають зазвичай за 3—4 місяці, а іноді й швидше.«Ampligen: Adrienne Dellwo (Updated 2014)» «FDA Letter Section: Abstracts of Patient Session on Ampligen (1998)»
Механізм дії Одним із механізмів дії ринтатолімоду є підтримання та стимулювання вродженого імунітету, який часто називають неспецифічним імунітетом, та який вважається першою лінією імунного захисту організму. Згідно публікацій у «Journal of Immunology» , та відображених у прес-релізі компанії «Hemispherx»New Report Illuminates Ampligen's Unique Mechanism of Action Hemispherx Biopharma's Proprietary Experimental Therapeutic Activates TLR-3 Receptor to Potentiate Broad-Spectrum Immune Response , ринтатолімод підтримує та стимулює вроджений імунітет шляхом зв'язування з рецепторами TLR3, активуючи рецептори TLR3 для стимулювання неспецифічної імунної відповіді. Ці рецептори розташовані внутрішньоклітинно на мембранах ендосом. Вони відносяться до системи «розпізнавання чужорідних антигенів», яка здійснює виявлення патогенних організмів негайно, включно з тими, з якими організм ще не стикався, ще до того, як система набутого імунітету розпочне діяти на появу в організмі чужорідних агентів. Ці рецептори мають основне значення для першої лінії імунологічного захисту від великої кількості патогенів, включно з низкою смертельних вірусів та різних форм раку. Зокрема, коли молекули дволанцюгової РНК віруса пов'язуються з РНК рецепторів TLR3, вірус таким чином інактивує імунну систему, що робить її нездатною сигналізувати про появу чужорідного агента іншим захисним силам організму. Якщо ринтатолімод пов'язується з рецепторами TLR3, то вірус не може інактивовувати імунну систему, унаслідок чого організм здатний мобілізувати свої захисні механізми, і розпочати інактивацію віруса.
Точний механізм дії препарату при синдромі хронічної втоми невідомий, найімовірнішим механізмом дії вважається зв'язування препарату з ферментом рибонуклеазою L. Ринтатолімод є фрагментом дволанцюжкової РНК, а після того, як фермент TLR3 отримує сигнал про наявність дволанцюжкової РНК, він розпочинає стимулювати клітини, щоб вони виробляли інтерферони. Інтерферони відносяться до групи сигнальних молекул, які вивільняються клітинами у відповідь на наявність в організмі патогенних вірусів або бактерій. Ці молекули активують систему імунного захисту організму, які здійснюють інактивацію патогенів. Одним із таких механізмів захисту, який на думку дослідників характерний для ринтатолімоду, є вироблення ферменту рибонуклеази L. Цей фермент спричинює деградацію патогенної РНК, як вірусної, так і бактеріальної. Деградація РНК запобігає реплікації вірусів та бактерій, а пізніший розпад усієї РНК у вірусі чи бактерії пізніше призводить до їх апоптозу та загибелі. На думку дослідників, саме накопичення неактивної форми рибонуклеази L може бути пов'язане з початком появи синдрому хронічної втоми.
Історія Історія синтезу та застосування ринтатолімоду розпочинається з часу синтезу компанією «Merck & Co.» сполуки дволанцюжкової РНК із основ інозину та цитидину. Ця сполука гальмувала ріст пухлин шляхом вироблення інтерферонів, проте була занадто токсичною для клінічного застосування. У середині 70-х років ХХ століття Вільям Картер, який проводив наукові дослідження в Університеті Джона Хопкінса, модифікував дволанцюжкову молекулу РНК шляхом додавання молекули уридину через певні інтервали уздовж ланцюга РНК. Нова сполука, яка отримала назву «Ампліген», також стимулювала вироблення інтерферонів, проте мала значно нижчу токсичність.Kitei, Mindy. A History of Ampligen: The AIDS Drug No One Can Have ." Philadelphia Magazine. October 1994. Пізніше Картер заснував фармацевтичну компанію для випуску цього препарату, та ліцензував її від університету Джонса Хопкінса. До кінця 80-х років ХХ століття Картер та його компанія «HEM Research, Inc.» досліджували можливість застосування ринтатолімоду для лікування людей, а також застосування його з іншою метою, зокрема для діагностики ВІЛ-інфекції та для захисту рослин від збудників хвороб.«Business Description: HEM Research, Inc. » 1986.
З 1988 року, після того як корпорація «DuPont» інвестувала в розвиток «Hemispherx» 30 мільйонів доларів, розпочались клінічні випробування ринтоталімоду. Спочатку компанія провела невелике успішне клінічне дослідження щодо застосування препарату при СНІДі, проте їй тривалий час не вдавалось переконати FDA дозволити провести дослідження з великою кількістю учасників. До 1991 року компанія очікувала на можливість продовження клінічних досліджень на території США, пізніше клінічні дослідження препарату вирішено було перенести до Канади та Бельгії.
У Бельгії ринтатолімод допущений до клінічного застосування з 1996 року після проведення клінічних досліджень. У Канаді ринтатолімод також допущений до застосування для лікування синдрому хронічної втоми та ВІЛ-інфекції з 1996 року згідно канадської програми прискореного розляду допуску до застосування ліків, права на препарат на території Канади належать компанії «Biovail Corporation International».Melnyk, Eugene; Howling, Kenneth G. « Biovail Acquires Ampligen Marketing Rights for Canada; New Treatment for Chronic Fatigue Syndrome .» Biovail Corporation International|Biovail. February 11, 2000. Згідно угоди, укладеної між іспанською компанією «Esteve» та «Hemispherx», іспанська компанія отримала право проводити самостійні клінічні дослідження ринтатолімоду в Іспанії, Португалії та Андоррі.«SEC Filing (Form S-3): Hemispherx Biopharma, Inc. Компанія „Bioclones (PTY) Ltd“, яка базується у Великій Британії, отримала ексклюзивні права на маркетинг препарату у Великій Британії, Ірландії та кількох країнах південної півкулі.» Mismatched Double-Stranded RNA: Ampligen, Oragen, Polyi: Polyc12u Проте маркетингова угода з «Bioclones» припинила свою дію у 2005 році. за час після створення ринтатолімод отримував різні визначення: від статусу орфанного препарату та «виключного дозволу на відшкодування витрат на придбання препарату» від FDA, так і «визнання клінічного результату на основі частини даних клінічних досліджень» від Агентства з питань досліджень в охороні здоров'я США."Securities and Exchange Commission
За визначенням науково-дослідного інституту медицини Національної академії наук США, «Синдром хронічної втоми — це захворювання, яке характеризується вираженою втомлюваністю, порушенням когнітивної функції, порушенням сну, порушеннями вегетативної нервової системи, болем та іншими симптомами, які погіршуються при фізичному та інших видах навантажень. Синдром хронічної втоми може сильно погіршувати здатність хворих вести нормальний спосіб життя».«Beyond Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Redefining an Illness» У жовтні 2007 року компанія «Hemispherx» уперше подала заявку до FDA щодо дозволу застосування ринтатолімоду для лікування синдрому хронічної втоми. У грудні 2007 року FDA визнало заявку неповною, посилаючись на недостатність наведених даних, зокрема відсутність діапазону доз препарату, статистичний аналіз клінічних досліджень, що не відповідає протоколам такого аналізу, розбіжності в базі даних про препарат, а також відсутність даних про клінічну фармакологію препарату та його канцерогенність.«FDA Drugs: News & Events» На початку 2009 року «Hemispherx» подав нову заявку до FDA для схвалення застосування ринтатолімоду в лікуванні синдрому хронічної втоми. FDA запланував оприлюднити своє рішення 25 травня того року, проте дата оприлюднення рішення двічі переносили.«Hemispherx Biopharma, HEB — Losing Ground» June 5, 2009 «Hemispherx says FDA decision on Ampligen months away» Нарешті у грудні 2009 року компанія «Hemispherx» отримала лист із повною відповіддю FDA щодо схвалення ринтатолімоду. У відповіді федеральне агентство знову відхилило заявку препарату, та знову вимагало додаткових даних щодо ефективності препарату.«Hemispherx gets FDA Complete Response Letter on Ampligen NDA» Dec 1, 2009