Антитілозалежне посилення () — процес, при якому зв'язування патогену з субоптимальними нейтралізувальними або не нейтралізувальними антитілами спричинює його проникнення в імунні клітини інфікованого організму і реплікацію деяких збудників. ADE може проявлятися в процесі розвитку первинної або вторинної вірусної інфекції, а також після вакцинації.
Антитіла, за своєю природою, сприяють фагоцитуванню збудників імунними клітинами. Зазвичай фагоцитування комплексу вірус-антитіло супроводжується деградацією вірусу, але може, в разі антитілозалежного посилення інфекції, спричинити, навпаки, реплікацію вірусу, з подальшою загибеллю імунних клітин. Таким чином, вірус як би «обманює» процес фагоцитозу імунних клітин і використовує антитіла хазяїна як «троянського коня». Механізм антитілозалежного посилення, який включає фагоцитоз імунних комплексів через рецептор FcγRII / CD32, вивчений краще, ніж механізм, що включає фагоцитування через рецептор комплементу. Клітини, які експресують FcγRII/CD32 рецептор, представлені моноцитами, макрофагами, деякими популяціями |дендритних клітин, B-клітинами та іншими. Антитілозалежне посилення ускладнює розробку противірусних вакцин.
Так, при зустрічі з патогеном деякі вакцини, через механізм антитілозалежного посилення, замість захисту здатні провокувати тяжчий перебіг захворювання.
Історія Феномен ADE вперше описав Ройл Хоукіс (R. A. Hawkes ) у 1964 році: він виявив підвищення продукції різних флавивірусів у клітинах курячого ембріона, вперше експонованих до вірусів, які перебувають в середовищі з низьким вмістом специфічних антитілHawkes R.A. Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls // Aust. J. Exp. Biol. Med. Sci. 1964. V. 43. P. 465—482.. Згодом він навів докази, що збільшення «виходу» вірусу в подібних експериментах спричинене утворенням комплексу «вірус-антитіло»Hawkes R.A., Lafferty K.J. The enhancement of virus infectivity by antibody // Virology. 1967. V. 33. P. 250—261..
Проте, наприкінці 1960-х і початку 1970-х років вже іншими дослідниками виявлена роль ADE в патогенезі тяжких форм геморагічної гарячки, спричиненої вірусом гарячки денге. Було встановлено, що наявність антитіл в сироватці крові видужалого, що залишилися після легко перенесених випадків гарячки денге, призводить до тяжкого перебігу хвороби, якщо відбулося повторне зараження, але вірусом іншого серотипуHalstead S.B., Chow J., Marchette N.J. Immunologic enhancement of Dengue virus replication // Nat. New Biol. 1973. V. 243. P. 24—26.Halstead S.B., Mahalingam P.S., Marovich M.A. et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes // Lancet Infect. Dis. 2010. V. 10, № 10. P. 712—722..
Ця проблема призводить до того, що створити безпечну вкрай складно. Компанія Санофі Пастер (Франція) спробувала це зробити і створила вакцину, яка містила антигени до всіх чотирьох серотипів вірусу гарячки денге. Вакцина цієї компанії отримала назву Денгваксія (Dengvaxia). Серйозним недоліком Денгваксії є те, що вона діє точно так само, як природна первинна інфекція, різко збільшує ризик розвитку тяжкої повторної гарячки денге, яка перебігає тяжче. Причина цього явища, на думку авторів огляду літератури, пов'язана з явищем антитілозалежного посилення.
Так, в рамках клінічного дослідження була проведена вакцинація понад 10 000 дітей у віці 2-14 років в п'яти країнах Азіатсько-Тихоокеанського регіону. Аналіз даних, який провели фахівці з компанії Санофі Пастер, показав, що вакцинування дітей, яким було менше ніж 9 років, призводило до їхнього частого тяжкого захворювання гарячкою денге і госпіталізації. Причому частота цієї госпіталізації в два рази перевищувала частоту її у дітей з контрольної групи, в якій діти не були вакциновані. В іншій статті дані пояснювалися тим, що чим молодша дитина, тим менш імовірно, що вона вже стикалася з денге і тим ймовірніше, що вакцина зробила її зіткнення з вірусом набагато небезпечнішим в порівнянні з невакцинованою дитиною.
У науковому журналі «New England Journal of Medicine» повідомляється, що департамент охорони здоров'я Філіппін розпочав програму масової вакцинації Денгваксією у квітні 2016 року, яка охопила приблизно 830 тисяч дітей, але призупинив програму наприкінці 2017 року. Зупинка програми вакцинації сталася, коли Санофі Пастер оприлюднила результати вакцинації. Виявилося, що вакцина певною мірою захищала дітей старшого віку, але часто шкодила здоров'ю дітей молодшого віку, у яких не було імунітету до вірусу гарячки денге. Згідно з рекомендаціями ВОЗА існує підвищений ризик госпіталізації та розвитку тяжкої форми гарячки денге у серонегативних осіб, починаючи приблизно через 30 місяців після отримання першої дози вакцини. Серонегативними називаються люди, які не мають антитіл на певного збудника. Історія набула широкого міжнародного розголосу як (також «Dengvaxia issue» або « Dengvaxia mess»).
Наразі вакцина Денгваксія, згідно з інформацією Центру по запобіганню інфекційних захворювань США (CDC), рекомендується до застосування тільки людям, серопозитивним щодо вірусу гарячки денге, тобто людям, які вже хворіли і мають антитіла. Вважається, що у цих людей вакцина запобіжить повторному захворюванню при зустрічі з новим серотипорм вірусу або послабить тяжкість його перебігу. Однак пошуки безпечної та ефективної вакцини проти вірусу денге тривають і, не виключено, що вони увінчаються успіхом.«Список вірусів людини та тварин, які можуть спричинити антитілозалежне посилення, досить великий і включає віруси грипу А, віруси Коксакі, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус Ебола та ін.»Белло-Джил Д., Манец Р. Использование естественных антиуглеводных антител в терапевтических целях: Обзор // Биохимия. 2015. Т. 80, вып. 7. С. 998—1009.Также список вирусов, которые могут вызывать антителозависимое усиление инфекции, приведён на страницах 179—182 в руководстве по проведению доклинических исследований, выпущенном в 2012 году ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России (. З початку 2020 року, коли в світі стала стрімко поширюватися пандемія COVID-19, спричинена коронавірусом SARS-CoV-2, інтерес до феномену антитілозалежного посилення багаторазово зріс. Це пов'язано, в першу чергу, із заявленим початком розробки різними провідними науковими центрами вакцини проти SARS-CoV-2, де одним з найважливіших факторів, що визначають її безпеку, є відсутність феномену антитілозалежного посилення. Обговорення проблеми антитілозалежного посилення при розробці вакцин проти SARS-CoV-2 і терапії моноклональними антитілами детально викладено в опублікованій роботі в журналі Nature. Так само ця проблема піднімається в іншій статті в журналі Nature Biotechnology.
Дискусія щодо ефектів послаблення імунітету та антитілозалежного посилення в контексті пандемії Covid-19 почалася навесні 2021, з посиленням епідемічної обстановки у країнах, які використовували вакцину Sinovac. Зокрема, після вакцинації фіксувалося збільшення кількості підтверджених випадків та поширенні коронавірусу в Чилі, Туреччині та Пакистані. У лютому Чилі провела вакцинацію близько 9 млн дозами вакцини Sinovac, у середньому 47 доз на 100 осіб, це найвищий рівень вакцинації у Південній Америці. Однак кількість позитивних результатів, які були в Чилі, зросла, а не впала. Туреччина почала вводити вакцину Sinovac у середині січня, вакцинували не менше 8 млн осіб (понад 10 % населення). Але кількість хворих відновилася наприкінці лютого, а 30 березня було зареєстровано 37303 нових випадків, найвищий показник за один день. У Пакистані, який використовував вакцину з початку лютого, національний коефіцієнт позитивності тестів підвищився до 11 % (найвищий рівень з моменту спалаху). 31 жовтня 2021 року семиденний середній показник поширення коронавірусу в Німеччині також підвищився і склав 145,1 випадка на 100 тис. жителів. Всього за той же період RKI зафіксував більше 2,2 млн нових випадків зараження. Тобто доля повністю вакцинованих від числа всіх інфікованих склала 5 %.. Таким чином, виникло особливе занепокоєння ймовірністю того, що вакцина може не захищати від коронавірусу, а навпаки, посилювати його дію. Однак досі невідомо першопричину даних явищ, серед гіпотез виокремлюють гіпотезу ефектів послаблення імунітету та гіпотезу антитілозалежного посилення. У детальному огляді таких випадків, потенційно пов'язаних з вакцинами проти SARS-CoV-2, автори зазначили: «У даний час відсутні відомі клінічні дані, імунологічні аналізи або біомаркери, що дозволяють диференціювати тяжку вірусну інфекцію, спричинену захворюванням з посиленим імунітетом шляхом вимірювання антитіл, Т-лімфоцитів або внутрішньої відповіді хазяїна».
Антитілозалежне посилення у коронавірусів Феномен антитілозалежного посилення описаний для вірусів з геном, які мають (+) ланцюг РНК, включаючи коронавіруси. У коронавірусів це явище спричинюють антитіла до шипоподібного (S) білку. Не виключено, що антигенна мінливість S-білка, яку можуть спричинити різні варіанти глікозилювання та / або зміни конформацій, сприяє антитілозалежному посиленню.
Антитілозалежне посилення у являє собою альфа-коронавірус, яким часто заражаються як домашні, так і дикі кішки. У багатьох тварин захворювання проходить безсимптомно або спричинює слабкий розлад кишки. Однак у деяких котів розвивається перитоніт, який майже завжди призводить до смерті. Вірус FIPV існує в двох формах, які називають біотипами або патотипами. Один з біотипів відповідає за безсимптомне захворювання, а інший за тяжке. Передбачається, що два біотипи розрізняються генетично, проте довести цю гіпотезу поки не вдалося. Тому в реальності остаточно не відомо, чим відрізняються біотипи. Вакцинація проти FIPV може посилювати тяжкість захворювання і призводити до летального результату. Цю проблему пояснюють ADE, оскільки показано, що in vitro інфікування макрофагів вірусом FIPV може бути ініційовано моноклональними антитілами, націленими на шипоподібний S-білок. Цікаво, що в основному антитілозалежне посилення спричиняли антитіла підкласу IgG2а, здатні нейтралізувати вірус, в той час як протестовані антитіла підкласу IgG1 не мали такого ефекту. Вірусне зараження макрофагів і моноцитів in vitro спостерігали і з антитілами з сироваток котів, інфікованих вірусом. Ефект антитілозалежного посилення також пояснює, чому у половини котів після експериментального зараження FIPV розвивається перитоніт у разі, якщо їх попередньо пасивно імунізували антивірусними антитілами. У деяких країнах виробляється вірусна вакцина проти FIPV, заснована на аттенуйованому вірусі і застосовується у формі крапель для носа. Однак використання цієї вакцини, як з точки зору безпеки, так і ефективності, залишається спірним питанням. Цікаво, що вакцинація векторним конструктом, що експресує N-білок вірусу, призводить до кращих результатів: при зараженні вірусом вакцинованих велика частина кішок залишається живими.
Антитілозалежне посилення у бета-коронавірусів