Ендоканабіноїдна система — складна біологічна система, яка відіграє важливу роль у підтримці гомеостазу в організмі тварин.
Ендоканабіноїдна система наявна в центральній і периферичній нервових системах хребетних. Вона складається з ендоканабіноїдів, які є природними нейромедіаторами на основі ліпідів, їх відповідних рецепторів (CB1 і CB2) і ферментів, відповідальних за синтез і деградацію (розщеплення) ендоканабіноїдів.
На початку 21 століття дослідження ендоканабіноїдної системи набули популярності через потенційні терапевтичні наслідки для різних станів здоров'я, включаючи нейродегенеративні захворювання, розлади психічного здоров'я, запальні та аутоімунні захворювання, та залежність. Ендоканабіноїдна система бере участь у регулюванні фізіологічних процесів, включаючи метаболізм, різноманітну діяльність імунної системи, апетиту, відчуття болю, фертильність, вагітність, до- та постнатальний розвиток, а також у опосередкуванні фармакологічних ефектів канабісу; і різноманітних когнітивних процесів, наприклад, настрій та пам'ять, контроль і координація рухів, навчання, нейрогенез, емоції та мотивація, адиктивна поведінка та модуляція болю.
Було ідентифіковано два основних канабіноїдних рецептора: CB1, вперше клонований (або виділений) у 1990 році; і CB2, клонований у 1993 році. Рецептори CB1 знаходяться переважно в головному мозку та нервовій системі, а також у периферичних органах і тканинах, і є основною молекулярною мішенню для ендогенного часткового агоніста, анандаміду (AEA), а також екзогенного ТГК, найбільш відомого активного компонента коноплі. Ендоканабіноїд 2-арахідоноїлгліцерин (2-AG), якого, як виявилося, на два-три порядки більше у мозку ссавців, ніж AEA, діє як повний агоніст обох CB-рецепторів. Канабідіол (CBD) є фітоканабіноїдом, механізм дії якого, зазвичай, описують як негативний алостеричний модулятор рецепторів CB1 і CB2. Канабідіол також діє як потужний агоніст TRPV1 і зворотний агоніст GPR3, GPR6 і GPR12. Крім того, CBD діє як антагоніст GPR55, GPR18 і 5-HT3A, демонструючи найвищу ефективність як антагоніст TRPM8. Завдяки своїй активності як негативного алостеричного модулятора, було виявлено, що CBD протидіє деяким побічним ефектам ТГК при спільному застосуванні.
Загальний огляд Ендоканабіноїдна система складається з трьох основних компонентів: ендоканабіноїдів, рецепторів і ферментів. Ці компоненти працюють разом, щоб модулювати різні фізіологічні процеси та підтримувати гомеостаз в організмі. Нейрони, нейронні шляхи та клітини, де ці молекули, ферменти та канабіноїдних рецепторів локалізовані, складають разом ендоканабіноїдну систему.
Ендоканабіноїди Ендоканабіноїди — це природні нейротрансмітери на основі ліпідів, які зв'язуються з рецепторами канабіноїдів. Вони синтезуються за потреби у відповідь на активність клітин і беруть участь у широкому спектрі функцій в організмі. Два найбільш добре вивчені ендоканабіноїди це анандамід та 2-арахідоноїлгліцерин.
Анандамід Анандамід (AEA) також відомий як N-арахідоноїлетаноламін, анандамід отримують з жирної кислоти арахідонової кислоти. Він був названий на честь санскритського слова «ananda», що означає блаженство, завдяки його ролі в модулюванні настрою та реакції на стрес. Анандамід в основному зв'язується з рецепторами CB1, але він також має певну спорідненість з рецепторами CB2.
2-арахідоноїлгліцерин 2-арахідоноїлгліцерин (2-AG) також походить від арахідонової кислоти та присутній у більш високих концентраціях в організмі порівняно з анандамідом. 2-AG має сильну спорідненість як з рецепторами CB1, так і з CB2 і відіграє певну роль у різних функціях, включаючи імунну відповідь і модуляцію болю.
Рецептори
Канабіноїдні рецептори — це G-білкові рецептори, які знаходяться на поверхні клітин по всьому тілу. Існує два основних типи канабіноїдних рецепторів: CB1 та CB2.
Рецептори CB1 Рецептори CB1 переважно знаходяться в мозку та центральній нервовій системі, хоча вони також присутні в периферичних тканинах. Рецептори CB1 беруть участь у різних функціях, включаючи регуляцію настрою, сприйняття болю, апетит і пам'ять.
Рецептори CB2
Рецептори CB2 розташовані в основному в імунних клітинах і периферичних тканинах, рецептори CB2 відіграють ключову роль у модулюванні імунної функції, запалення та болю. Вони також містяться в мозку, хоча й у менших концентраціях порівняно з рецепторами CB1.
Ферменти Ферменти ендоканабіноїдної системи відповідають за синтез і розщеплення ендоканабіноїдів, забезпечуючи їх доступність, у разі потреби, та видалення, після того як вони виконають свою функцію. У цьому процесі беруть участь два основні ферменти: гідролаза амідів жирних кислот та моноацилгліцеролліпаза.
Амідна гідролаза жирних кислот Амідна гідролаза жирних кислот (FAAH) відповідає за розщеплення анандаміду на його складові компоненти. Інгібування FAAH досліджували як потенційну терапевтичну мішень для таких станів, як тривога та депресія, оскільки підвищення рівня анандаміду може сприяти відчуттю благополуччя.
Моноацилгліцеролліпаза Моноацилгліцеролліпаза (MAGL) відповідає за розщеплення 2-AG, допомагаючи регулювати рівень цього ендоканабіноїду в організмі. Інгібування MAGL також вивчалося на предмет його потенційних терапевтичних ефектів, зокрема в контексті лікування болю та нейрозапалення.
Таким чином, ендоканабіноїдна система включає ендоканабіноїди, рецептори та ферменти, які працюють разом, щоб регулювати різноманітні фізіологічні процеси. Краще розуміння цих компонентів та їх взаємодії має вирішальне значення для вивчення терапевтичного потенціалу впливу на ендоканабіноїдну систему при різних захворюваннях.
Функції ендоканабіноїдної системи Ендоканабіноїдна система (ЕКС) — це складна й багатокомпонентна клітинна сигнальна система, яка відіграє вирішальну роль у підтримці гомеостазу — внутрішнього балансу в організмі. Система бере участь у регулюванні широкого спектра фізіологічних процесів, включаючи настрій, реакцію на стрес, модуляцію болю, апетит, метаболізм, імунітет, пам'ять, сон, розмноження тощо. У цьому розділі наведено огляд ключових функцій ЕКС, висвітлюючи визначні дослідження та важливі деталі.
Регуляція настрою та реакція на стрес Показано, що ЕКС відіграє значну роль у регуляції настрою та реакції на стрес. Ендоканабіноїди, зокрема анандамід, модулюють вивільнення нейромедіаторів, таких як серотонін, дофамін і глутамат, які всі беруть участь у регуляції настрою. Дослідження показали, що фармакологічне або генетичне інгібування ферменту амідної гідралази жирних кислот (FAAH), який розщеплює анандамід, призводить до анксіолітичних і антидепресивних ефектів на тваринних моделях. Крім того, клінічні дослідження повідомляли про зміну рівня ендоканабіноїдів у пацієнтів з депресією та тривожними розладами.
Модуляція болю ЕКС бере участь у модуляції болю як на периферичному, так і на центральному рівнях. Рецептори CB1 присутні в областях мозку, спинного мозку та периферичних нервів, які викликають біль, тоді як рецептори CB2 експресуються на імунних клітинах, які беруть участь у запальній відповіді. Активація цих рецепторів ендоканабіноїдами або екзогенними каннабіноїдами, такими як ТГК або КБД, може пригнічувати передачу болю та спричиняти знеболювальний ефект. Клінічні дослідження показали, що канабіноїди можуть бути ефективними при лікуванні різних типів болю, включаючи невропатичний біль, біль при раку та хронічний біль.
Апетит і обмін речовин ЕКС відіграє важливу роль у регуляції апетиту та метаболізму. Рецептори CB1 сильно експресуються в областях мозку, які контролюють споживання їжі, таких як гіпоталамус, і їх активація ендоканабіноїдами може стимулювати апетит. Крім того, ЕКС бере участь в енергетичному балансі та метаболізмі ліпідів, про що свідчить наявність рецепторів CB1 у жировій тканині та печінці. Дослідження показали, що блокування рецепторів CB1 антагоністами, такими як римонабант, може зменшити споживання їжі та масу тіла як на моделях тварин.
Регуляція імунної системи ЕКС відіграє певну роль у модулюванні імунної функції та запалення через активацію рецепторів CB2 на імунних клітинах, таких як макрофаги, Т-клітини та В-клітини. Активація цих рецепторів може пригнічувати вивільнення прозапальних цитокінів і сприяти зникненню запалення. Дослідження продемонстрували потенційні терапевтичні ефекти канабіноїдів при різних запальних та аутоімунних захворюваннях, таких як розсіяний склероз, ревматоїдний артрит і запальні захворювання кишечника.
Пам'ять і навчання ЕКС бере участь у модуляції процесів пам'яті та навчання, зокрема в гіпокампі, який є ключовим регіоном мозку для цих функцій. Активація CB1 рецепторів ендоканабіноїдів можуть модулювати синаптичну пластичність, яка є важливою для формування пам'яті та навчання (Marsicano та ін., 2002). Проте роль ЕКС у пам'яті є складною і залежить від конкретного типу пам'яті, залученої області мозку та часу активації ЕКС. Наприклад, активація рецепторів CB1 може погіршити короткочасну пам'ять і когнітивні функції, водночас сприяючи довгостроковій синаптичній депресії та зникненню аверсивних спогадів (Riedel and Davies, 2005; Lutz, 2007). Ці ефекти були продемонстровані на тваринних моделях і людях, що має значення для потенційного використання канабіноїдів у лікуванні когнітивних розладів і посттравматичного стресового розладу (Bitencourt та ін., 2008; Curran та ін., 2002).
Сон і циркадні ритми Показано, що ЕКС відіграє певну роль у регуляції сну та циркадних ритмів. Ендоканабіноїди, такі як анандамід і 2-AG, можуть модулювати цикл сон-неспання, впливаючи на рецептори CB1 в областях мозку, які беруть участь у регуляції сну, таких як гіпоталамус і стовбур мозку (Murillo-Rodriguez et al., 2003). Дослідження показали, що канабіноїди можуть покращувати якість сну та збільшувати повільний сон як на моделях тварин, так і на людях (Пава та ін., 2014; Карлі та ін., 2002). Крім того, нещодавні дослідження підкреслили роль ЕКС у регуляції циркадних ритмів, що може мати наслідки для розладів сну та інших станів, пов'язаних із порушенням циркадних функцій (Valencia-Olvera et al., 2017).
Розмноження та фертильність ЕКС бере участь у різних аспектах відтворення та фертильності, включаючи виробництво гамет, імплантацію ембріона та розвиток плоду (Wang et al., 2006). Ендоканабіноїди, такі як анандамід, і канабіноїдні рецептори присутні в репродуктивній системі як чоловіків, так і жінок, відіграючи роль у регуляції функції статевих залоз, сексуальної поведінки та гормонального балансу (Battista et al., 2012). Порушення регуляції ЕКС причетно до різних репродуктивних розладів, таких як синдром полікістозних яєчників та ендометріоз (Cui та ін., 2018; Sanchez та ін., 2016). Крім того, було показано, що екзогенні канабіноїди, такі як ТГК, негативно впливають на фертильність, змінюючи рівень гормонів, погіршуючи функцію сперми та порушуючи ранній ембріональний розвиток (Rossato та ін., 2008; Льюїс та ін., 2012).
Підсумовуючи, ендоканабіноїдна система відіграє вирішальну роль у регулюванні широкого спектра фізіологічних процесів, включаючи настрій, реакцію на стрес, біль, апетит, метаболізм, імунну функцію, пам'ять, сон і репродукцію. Краще розуміння функцій ЕКС та його взаємодії з іншими системами в організмі має важливе значення для вивчення його терапевтичного потенціалу при різних станах здоров'я.
Дослідження ендоканабіноїдної системи