thumb|250px|right|Model TNF-α TNF-α, TNF-alfa (od ang. tumor necrosis factor α), czynnik martwicy nowotworów (dosł. czynnik martwicy guza), kachektyna lub kacheksyna (od łac. cachexia lub ang. cachectin, wyniszczenie) – cytokina (z nadrodziny TNFSFL) związana z procesem zapalnym, produkowana głównie przez aktywne monocyty i makrofagi oraz w znacznie mniejszych ilościach przez inne tkanki (adipocyty, keratynocyty, fibroblasty, neutrofile, mastocyty oraz niektóre limfocyty).
Budowa Z biochemicznego punktu widzenia TNF-α jest glikoproteiną złożoną ze 182 aminokwasów, która powstaje w wyniku modyfikacji potranslacyjnej 212-aminokwasowego polipeptydu. Istnieją również krótsze lub dłuższe izoformy produkowane przez inne tkanki.
Gen Ludzki gen TNF-α (TNF, TNFA) został sklonowany w 1985 roku. Znajduje się na chromosomie 6 w pozycji p21.3, ma wielkość ok. 3 kpz i zawiera 4 eksony. Ostatni ekson wykazuje 56% podobieństwa do genu LTA (limfotoksyna alfa, TNFB), również kodującego białko wydzielnicze. 3' UTR TNFα zawiera ARE (AU-rich element).
Fizjologia TNF-α wywiera wpływ na komórki, łącząc się z odpowiednim receptorem na powierzchni błony komórkowej. Dotychczas zidentyfikowano dwa typy takich receptorów: TNF-R1 (czyli białko p55 - od masy cząsteczki 55 kDa) TNF-R2 (czyli białko p75). Receptory te znaleziono między innymi na komórkach immunokompetentnych. Pobudzenie tych receptorów pobudza te komórki do produkcji i uwalniania cytokin.
Działanie TNF-α Działa cytotoksycznie na wiele linii komórek nowotworowych (stąd nazwa) oraz komórki zakażone patogenami. Poprzez swoje receptory (o ile są one obecne na komórce nowotworowej) uruchamia kaskadę kwasu arachidonowego, co prowadzi do wzrostu wewnątrzkomórkowego stężenia wolnych rodników i doprowadza do śmierci komórek (apoptozy). Pobudza wątrobę do produkcji białek ostrej fazy, w tym CRP. Zwiększa insulinooporność tkanek obwodowych. Stymuluje fagocytozę. Przyciąga neutrofile.
Patofizjologia Nadmierne wydzielanie TNF-α łączy się ze zwiększoną podatnością na alergie i zapadalnością na astmę. Zaburzenia w produkcji TNF-α (zwłaszcza nadmierna produkcja) łączone są z nowotworami oraz innymi chorobami, głównie autoimmunologicznymi (np. z chorobą Leśniowskiego-Crohna). Wyindukowane wydzielanie TNF-α może doprowadzić do wyniszczenia nowotworowego.
Wiele zagadnień dotyczących tego białka nie zostało dotąd rozwiązanych.
Modulowanie aktywności TNF-α Obniżanie aktywności W leczeniu szeregu chorób autoimmunologicznych i związanych z przewlekłym, destrukcyjnym zapaleniem wykorzystuje się leki, które określamy jako inhibitory TNF.
Inhibitory TNF można podzielić na 2 grupy: przeciwciała monoklonalne przeciwko TNF-α, blokujące działanie cytokiny przez bezpośrednie przyłączenie się i unieczynnianie białko fuzyjne łączące w sobie rozpuszczalny receptor dla TNF-α i immunoglobulinę IgG1
Do pierwszej grupy zalicza się, między innymi: infliksymab, posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących choróbInfliksymab w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) czynna postać choroby Leśniowskiego-Crohna ciężkie czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa aktywna i postępująca postać łuszczycowego zapalenia stawów umiarkowana lub ciężka łuszczyca plackowata u dorosłych czynna ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego u dzieci golimumab, posiada w Polsce następujące wskazaniaGolimumab w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 06-10-2017: czynne, umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (w skojarzeniu z metotreksatem) aktywna i postępująca postać łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych (w monoterapii lub skojarzeniu z metotreksatem) ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa u dorosłych adalimumab, posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących choróbAdalimumab w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017: czynne umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) u dorosłych czynne, wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, u dzieci i młodzieży czynna postać zapalenia stawów z towarzyszącym zapaleniem przyczepów ścięgnistych po 6. roku życia czynne i postępujące łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych umiarkowana i ciężka przewlekła postać łuszczycy zwykłej (plackowatej) u dorosłych i dzieci od 4. roku życia ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ciężka osiowa spondyloartropatia bez cech zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa umiarkowana do ciężkiej czynnej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna u dorosłych i dzieci w wieku 6-17 lat umiarkowane do ciężkiego czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dorosłych czynne, umiarkowane i ciężkie, ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (trądzik odwrócony) u dorosłych nieinfekcyjne zapalenie błony naczyniowej oka u dorosłych certolizumab pegol, posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących choróbCertolizumab pegol w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017: czynne umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) u dorosłych czynne łuszczycowe zapalenia stawów u dorosłych ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ciężka osiowa spondyloartropatia bez cech zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa a do drugiej grupy należy: etanercept, który posiada w Polsce wskazania do leczenia następujących choróbEtanercept w bazie leków Medycyny Praktycznej (online), dostęp 12-09-2017: czynne umiarkowane i ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) u dorosłych wielostawowe zapalenie stawów (z obecnością czynnika reumatoidalnego lub bez jego obecności) rozwinięte, skąpostawowe zapalenie stawów u dzieci po 2. roku życia łuszczycowe zapalenie stawów u młodzieży po 12. roku życia zapalenie stawów na tle zapalenia przyczepów ścięgnistych u młodzieży po 12. roku życia czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych ciężkie, czynne zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa ciężka osiowa spondyloartropatia bez cech zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa łuszczyca zwykła (plackowata) o umiarkowanym lub ciężkim przebiegu u dorosłych przewlekła, ciężka postacią łuszczycy zwykłej (plackowatej) u dzieci po 6. roku życia
Hamowanie produkcji Od niedawna pojawia się coraz więcej informacji na temat środków hamujących wytwarzanie tej cytokiny. Przykładami takich substancji są: kurkumina katechiny z herbaty bupropion (lek przeciwdepresyjny o działaniu dopaminergiczno-noradrenergicznym) fluoksetyna (lek przeciwdepresyjny z grupy SSRI) agonisty receptora 5-HT2A.
Okazuje się, że aktywacja receptora serotoniny 5-HT2A powoduje nadzwyczaj potężne zahamowanie wydzielania TNF-α i może zablokować proces zapalny nawet kilka godzin po nagłym jego wywołaniu. Dalsze badania nad tym zjawiskiem mogą jednak, paradoksalnie, napotkać przeszkody natury czysto kulturowej, z powodu uprzedzeń znacznej części społeczeństwa wobec agonistów receptora 5-HT2A (środki te mają zwykle silne działanie psychodeliczne, niepożądane w terapii).
Podwyższanie aktywności Niektóre substancje mają właściwości zwiększające produkcję TNF-alfa, na przykład: mirtazapina niektóre neuroleptyki.
Zobacz też TNF-β interferony interleukiny
Przypisy
Kategoria:Cytokiny Kategoria:Geny na chromosomie 6