Choroba Creutzfeldta-Jakoba () – choroba neurologiczna z grupy pasażowalnych encefalopatii gąbczastych (TSE), której czynnikiem patogennym są najprawdopodobniej priony. Podobnie jak inne choroby z tej grupy ma charakter neurozwyrodnieniowy i cechuje ją odkładanie w ośrodkowym układzie nerwowym i niektórych innych tkankach nieprawidłowej izoformy białka prionu, PrPSc. CJD występuje w czterech postaciach różniących się przede wszystkim etiologią: sporadycznej (sCJD), rodzinnej (fCJD), jatrogennej (jCJD) i tzw. wariantu choroby (vCJD).
Klasyfikacja Samoistna (sporadyczna) choroba Creutzfeldta-Jakoba (ang. sporadic Creutzfeldt-Jakob disease, sCJD) – choroba o charakterystycznym obrazie neuropatologicznym, z obecnymi złogami PrP wykrywanymi immunohistochemicznie lub innymi metodami. Przepasażowana choroba Creutzfeldta-Jakoba (jatrogenna) (ang. iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease, jCJD) – postępujący zespół móżdżkowy u chorych leczonych preparatami przysadki mózgowej. Rodzinna choroba Creutzfeldta-Jakoba (ang. familial Creutzfeldt-Jakob disease, fCJD) – rzadka choroba neuropsychiatryczna spowodowana odziedziczoną germinalną mutacją genu PRNP kodującego białko prionu PrP. Wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba (ang. variant Creutzfeldt-Jakob disease, vCJD) – choroba najpewniej spowodowana przepasażowaniem encefalopatii gąbczastej bydła (BSE) na człowieka. Wrażliwość na zakażenie vCJD jest uwarunkowana przez polimorfizm pojedynczego nukleotydu w kodonie 129 genu PRNP; większość chorych na vCJD jest homozygotami 129Met Met, znany jest jeden przypadek heterozygotyEuropean Centre for Disease Prevention and Control. Creutzfeldt-Jakob disease. In: ECDC. Annual epidemiological report for 2016. Stockholm: ECDC; 2019.. Opisano przypadki wystąpienia po transfuzji krwi.
Historycznie w obrębie CJD wyróżniano ponadto zespoły: ataktyczny (zespół Betty Brownell-Oppenheimera), zespół ze ślepotą korową Heidenheina, zespół amiotroficzny (mylony ze stwardnieniem zanikowym bocznym przebiegającym z otępieniem) i panencefalopatyczny.
Historia Chorobę jako pierwsi opisali niezależnie od siebie Hans Gerhard Creutzfeldt w 1920 roku i Alfons Jakob w 1921 rokuJakob A (1923) Spastische Pseudosclerose.[w:] Foerster O, Wilmanns K (ed) Monographien aus dem Gesamtgebiete der Neurologie und Psychiatrie, Die Ekstrapyramidalen Erkrankungen, Vol. 37. Julius Springer, Berlin: 215245. Przypadek opisany przez Creutzfeldta nie był przypadkiem sCJD. Pięć przypadków opisanych przez Jakoba zostało zweryfikowanych histopatologicznie w latach 60. przez Mastersa i Gajduska; trzy z nich nie odpowiadały CJD we współczesnym rozumieniuMasters CL, Gajdusek DC (1982) The spectrum of Creutzfeldt-Jakob disease and the virus-induced subacute spongiform encephalopathies In: Smith TJ and Cavanagh JB (ed) Recent Advances in Neuropathology. Edinburgh, Churchill Livingstone: 139163.. Rodzinną postać, fCJD, opisał Walter Kirschbaum w 1924 roku, a sześć lat później Friedrich Meggendorfer przedstawił pracę opisująca rodzinę Backer, do której należał przypadek Kirschbauma. W 1929 roku Adolf Heidenhain opisał trzy przypadki CJD, którym towarzyszyła ślepota korowa; historycznie wyróżniano te przypadki jako tzw. zespół Heidenheina. Pierwsze przypadki jatrogennej CJD (jCJD) miały miejsce w latach 80., a etiologię choroby wyjaśniono pod koniec dekady. Ogłoszenie nowego wariantu CJD (nvCJD, potem vCJD) miało miejsce w marcu 1996 roku podczas III Sympozjum Chorób Wywołanych przez Priony w Paryżu. Dawniej używane nazwy choroby: zespół Nevina-Jonesa, stwardnienie kurczowe, stwardnienie rzekome; łac. pseudosclerosis spastica, encephalopathia subacuta progressiva.
Epidemiologia thumb|300px|Mapa przedstawiająca kraje w których: potwierdzono wystąpienie vCJD (ciemnozielone) oraz BSE (jasnozielone)
Sporadyczna CJD 90% wszystkich przypadków choroby Creutzfeldta-Jakoba stanowi sCJD. Częstość sCJD szacuje się na 0,5-1:1 000 000 populacji. W Polsce wyliczono częstość na 0,25:1 000 000, co przypuszczalnie odzwierciedla niedodiagnozowanie choroby.
Jatrogenna CJD Jatrogenne przypadki CJD występowały po podawaniu zanieczyszczonego hormonu wzrostu otrzymanego z przysadek mózgowych człowieka. Pojedyncze przypadki wystąpiły po podaniu gonadotropin, przeszczepie opony twardej, zabiegach neurochirurgicznych, przeszczepie rogówki i użyciu elektrod stereotaktycznych. Do dziś przedstawiono na całym świecie około 200 przypadków jCJD.
Wariant CJD vCJD jest najprawdopodobniej skutkiem przeniesienia encefalopatii gąbczastej bydła (BSE) na człowieka. Wedle konsensusu specjalistów od pasażowalnych chorób prionowych (ang. Spongiform Encephalopathy Advisory Committee, SEAC): „Wobec braku jakiejkolwiek wiarygodnej alternatywy najbardziej prawdopodobne jest, że przypadki tego schorzenia są związane z narażeniem na kontakt z BSE przed wprowadzeniem zakazu stosowania określonych podrobów bydlęcych [ang. Specified Bovine Offal, SBO] w 1989 roku”.
Rodzinna postać CJD Rodzinna postać CJD (fCJD) spowodowana jest mutacjami w genie PRNP. Za fenotyp fCJD odpowiada kilkanaście mutacji genu PRNP; inne mutacje w tym samym genie powodują chorobę Gertsmanna-Strausslera-Scheinkera (GSS) oraz śmiertelną rodzinną bezsenność (FFI).
Patogeneza CJD i teoria prionu thumb|Modele wstążkowe prawidłowego białka PrP (na górze) i białka PrP z mutacją punktową E200K (na dole) Według szeroko przyjętej teorii Stanleya B. Prusinera, pasażowalne encefalopatie gąbczaste spowodowane są odkładaniem się w ośrodkowym układzie nerwowym nieprawidłowej izoformy białka prionu PrP. Forma ta (PrPSc albo PrPCJD) tworzy się w wyniku konwersji prawidłowej formy komórkowej (PrPC), kodowanej przez gen człowieka PRNP i ulegającej ekspresji we wszystkich tkankach człowieka. Niewyjaśniony jest mechanizm w jakim prawidłowe białko przybiera konformację charakterystyczną dla białka patologicznego. Obie izoformy mają identyczną sekwencję aminokwasową i są tak samo glikozylowane. Różnią się natomiast strukturą drugorzędową i konformacją przestrzenną, co implikuje istotne różnice fizykochemiczne. PrPC posiada dwie alfa-helisy i dwie beta-nici, natomiast w PrPSc przeważa struktura beta-kartki.
Mutacje punktowe +Mutacje w genie PRNP w chorobach prionowych Mutacja Kodon 129w drugim allelu Obszar genu Fenotyp OMIM EpidemiologiacDNAAminokwasyc.T>Cp.Pro68Proc.C>Tp.Pro102LeuGSS176640.0002c.C>Tp.P105LValGSS176640.0015Japoniac.C>Ap.Pro105Thrc.C>Tp.A117VValGSS176640.0004p.M129VSTPD176640.0005c.T>Gp.Tyr145STOPMetGSSc.C>Tp.Gln160STOPMetCJDc.A>Gp.Asn171SerValSchizofreniap.D178NValCJDp.D178NMetCJD, FFI176640.0010p.V180I176640.0016Japoniap.Thr183AlafCJDc.A>Gp.His187ArgGSSp.Thr188Argp.Thr188Lysp.Glu196Lysc.T>Cp.F198SValGSS176640.0011USA, Indianac.G>Ap.E200KMetCJD176640.0006Słowacja, Izrael, ChileGajdusek DC. The transmissible amyloidoses: genetical control of spontaneous generation of infectious amyloid proteins by nucleation of configurational change in host precursors: kuru-CJD-GSS-scrapie-BSE. Europ J Epidemiol 7: 567-577, 1991.Goldfarb LG, Brown P, Mitrova E, Cervenakova L, Goldin L, Korczyn AD, Chapman J, Galvez S, Cartier L, Rubenstein R, Gajdusek DC. Creutzfeldt-Jacob disease associated with the PRNP codon 200-lys mutation: an analysis of 45 families. Europ J Epidemiol. 7: 477-486, 1991.p.Asp202AsnGSSp.Val203Ilec.CGC>CAGp.Arg208HisMetsCJD?176640.0023c.G>Ap.Val210Ile176640.0014p.Glu211GlnsCJDp.Gln212Prop.Gln212Glnp.Q217RGSS176640.0012Szwecjap.Glu219Lysp.Arg228Argp.Ser230Serp.Met232Arg176640.0017p.Met232ThrGSSp.Pro238Ser
Insercje +Zmiany liczby wstawek między kodonem 51 a 91 (OMIM#176640.0001)Ilość dodatkowychwstawekŁączna liczbawstawekSekwencjaFenotyp05R1, R2, R2, R3, R4wt(-2)3R1, R2, R4?16R1, R2, R2, R2, R3, R4?27R1, R2, R2, R2a, R2a, R3, R449R1, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R3, R449R1, R2, R2, R3, R2, R3, R2, R3, R449R1, R2, R2, R3, R2, R2, R2, R3, R449R1, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R3, R4510R1, R2, R2, R3, R2, R2, R2, R2, R3, R4CJD510R1, R2, R2, R3, R2, R3g, R2, R2, R3, R4510R1, R2, R2, R2a, R2, R2a, R2, R2, R3, R4611R1, R2, R2, R2, R3, R2, R3gR2, R2, R3, R4611R1, R2, R2, R3, R2, R3g, R2, R3g, R2, R3, R4611R1, R2, R2, R3g, R2, R2, R3g, R2, R2, R3, R4611R1, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R3g, R3, R4611R1, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R3, R4712R1, R2, R2, R2c, R3, R2, R3, R2, R3, R3, R4CJD813R1, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R2a, R3, R4CJD, GSS813R1, R2, R2, R3g, R3, R2, R2, R2, R2, R2, R2, R3, R4914R1, R2, R2, R3, R2, R3, R3g, R2, R2a, R2, R3, R2, R3, R4?
Objawy i przebieg Klasyczna triada objawów w CJD to otępienie, mioklonie i typowy obraz w EEG. Występują one łącznie u około 70% pacjentów. U około 30% stwierdza się objawy prodromalne: osłabienie, zaburzenia snu i łaknienia. W klasycznej postaci CJD postępujący deficyt neurologiczny i otępienie kończą się śmiercią chorego w 1. roku choroby. Około 5% to przypadki o długim, przewlekłym przebiegu.
W okresie prodromalnym choroby opisywano uporczywy świąd (tzw. prion pruritus).
Wariant CJD Obraz kliniczny vCJD znacznie się różni od obrazu klinicznego klasycznej postaci CJD. Średnia wieku, w którym nastąpił zgon wynosi 28 lat, w przeciwieństwie do sCJD, przy której jest to 68 lat oraz przebiega dłużej (13-14 miesięcy). Początkowe objawy to zaburzenia psychiczne (depresja, lęk, dysforia, bezsenność, obsesje, myśli samobójcze), a w około 30% przypadków także objawy czuciowe pod postacią silnego bólu. Następnie pojawiają się zaburzenia pamięci, trudności w chodzeniu i koncentracji, niewyraźna mowa, drżenia i parestezje. Charakterystyczne dla vCJD jest to, że objawy neurologiczne pojawiają się później niż psychiczne. W fazie schyłkowej pojawiają się halucynacje, dezorientacja, pląsawica, inkontynencja, mioklonie, a następnie pacjent zapada w mutyzm akinetyczny.
Diagnostyka EEG u pacjenta z sCJD: typowy obraz periodycznie występujących, trójfazowych fal ostrych|thumb
EEG W 70% przypadków stwierdza się charakterystyczny obraz EEG (kompleksy iglica-fala wolna) na tle zdezorganizowanej czynności podstawowej. W vCJD wyniki badania EEG są całkowicie nieswoiste. Nie obserwuje się charakterystycznych dla sCJD kompleksów iglica-fala wolna. Niekiedy wynik badania EEG jest prawidłowy mimo zmian neurologicznych.
Tomografia komputerowa Obraz mózgu pacjentów z CJD w tomografii komputerowej jest zazwyczaj prawidłowy. Zasugerowano, że prawidłowy wynik badania CT u pacjenta z otępieniem przemawia za rozpoznaniem CJD.
MRI Obraz MR w sekwencji DWI u pacjenta z podejrzeniem sCJD. Diagnozę sugerują obraz kliniczny choroby (gwałtownie postępujące otępienie, zaburzenia behawioralne, ostatecznie mutyzm akinetyczny i mioklonie), typowy wynik badania EEG i nieprawidłowości widoczne w MRI: ogniska hiperintensywne w korze i prążkowiu|thumb W vCJD badanie MRI wykazuje hiperintensywny sygnał w poduszce wzgórza (tzw. objaw poduszki, ang. pulvinar sign). Jest to objaw patognomoniczny dla vCJD. W sCJD bardzo intensywny sygnał w projekcji T2 pochodzi z jąder kresomózgowia.
Badania laboratoryjne W płynie mózgowo-rdzeniowym chorych z sCJD stwierdza się obecność białka 14-3-3. Czułość i swoistość tego objawu szacowana jest na więcej niż 90%. Białko 14-3-3 wykrywane jest metodami Western blotting lub odmianami metody ELISA. Wynik badania immunoblot na obecność białka 14-3-3 w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjenta z podejrzeniem sCJD. Linia 1: kontrola ujemna, linia 2: wynik dodatni badania, linia 3 i 4: kontrole dodatnie (3, PMR; 4, homogenat mózgu)|thumb|left
Badanie neuropatologiczne Preparat histologiczny kory czołowej pacjenta zmarłego na wariant choroby Creutzfeldta-Jakoba. Widać zaznaczoną reakcję astrocytarną i pojedyncze blaszki kwitnące (florid plaques) otoczone wakuolami (wstawka w dolnym prawym rogu). Barwienie H-E, powiększenie 40 razy|thumb
Klasyczna postać CJD W badaniu neuropatologicznym w klasycznej postaci CJD stwierdza się triadę objawów: zmiany gąbczaste w neuropilu, ubytki neuronów, reakcję astrocytarną.