Ryfaksymina, rifaksymina (łac. rifaximinum) – organiczny związek chemiczny, antybiotyk należący do grupy ryfamycyn, wchłaniający się w nieznacznym stopniu z przewodu pokarmowego, stosowany w leczeniu zakażeń jelitowych. Jego stosowanie wiąże się ze względnie niewielkimi działaniami ubocznymi i z niskim ryzykiem rozwinięcia oporności u bakterii.
Historia i otrzymywanie Syntezę ryfaksyminy opatentowali Egidio Marchi i Lauretta Montecchi z Alfa Farmaceutici S.p. A. w 1982. Lek jest badany i stosowany w terapii biegunki podróżnych od kilkunastu lat. Do 2009 ryfaksymina otrzymała zezwolenie na zastosowanie w 27 państwach.
Ryfaksymina to syntetyczna pochodna ryfamycyny S, ryfamycyny SV lub ryfamycyny O. Jest to dokładnie pirydoimidazoryfamycyna. Otrzymuje się ją na przykład w reakcji 3-bromoryfamycyny S z 2-amino-4-metylo-pirydyną. Reakcję prowadzi się w etanolu, w temperaturze od pokojowej do 60 °C, przez dwie do osiemnastu godzin.
Związek ten posiada trzy formy polimorficzne: α, β, γ, których udział w produkcie końcowym zależy od warunków krystalizacji oraz ilości wody we wstępnie oczyszczonym po reakcji związku. Brakuje danych, która z form jest najbardziej aktywna jako lek. Regulacje dotyczące czystości leków wprowadzone w 2000 przez amerykańską Agencję Żywności i Leków wymusiły na producencie opracowanie metody syntezy czystych form polimorficznych, co nie jest proste, gdyż ryfaksymina jest higroskopijna, a po wchłonięciu wilgoci zaczyna samorzutnie przechodzić z jednej formy do drugiej. Metody otrzymywania czystych form polimorficznych zostały opatentowane przez Alfa Wassermann w 2006. Polegają one na rozpuszczeniu zsyntetyzowanego produktu w etanolu zawierającym ściśle określoną ilość wody, kondycjonowanie roztworu przez 4–36 godzin w temperaturze od 40 do 60 °C, a następnie wykrystalizowanie odpowiedniej formy ryfaksyminy przez ochłodzenie roztworu do 32–26 °C.
Oryginalny patent na syntezę leku wygasł w 2001, jednak Alfa Wassermann utrzymał monopol na produkcję leku dzięki opatentowaniu w 2006 (zgłoszenie patentowe z 2003) syntezy czystych form polimorficznych tej substancji. Związek w formie polimorficznej może być syntezowany bez naruszenia patentowego, ale przepisy Agencji Żywności i Leków oraz Unii Europejskiej uniemożliwiają wprowadzenia tej formy leku do obiegu. Z tego względu leki generyczne nie będą dostępne aż do 2023.
Mechanizm działania Ryfaksymina należy do antybiotyków o działaniu bakteriobójczym. Efekt ten jest osiągany poprzez nieodwracalne wiązanie leku z podjednostką β polimerazy RNA zależnej od DNA w komórce bakterii, co prowadzi do zablokowania syntezy RNA i białek. Działanie blokujące polimerazę RNA zależną od DNA jest wybiórcze wobec bakterii, ponieważ enzym ten w ich komórkach różni się istotnie od polimerazy RNA w komórkach organizmu człowieka.
W badaniu przeprowadzonym przez Brigidiego i współautorów wykazano, że u osób cierpiących na wrzodziejące zapalenie jelita grubego po odstawieniu ryfaksyminy fizjologiczna flora jelitowa powraca do stanu sprzed rozpoczęcia terapii. W związku z tym wysunięto wniosek, że ten antybiotyk nie wywiera trwałego wpływu na niepatologiczną mikroflorę kolonizującą ludzkie jelito.
Farmakokinetyka W badaniach klinicznych wykazano, że po podaniu doustnym ryfaksymina jest prawie niewykrywalna w osoczu krwi i w moczu i potwierdzono, że wchłania się z przewodu pokarmowego w ilości mniejszej niż 1%. Zwiększonego wchłaniania leku nie stwierdzono również w grupach pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna bądź wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, z uszkodzoną w przebiegu tych chorób błoną śluzową jelita. Działanie ryfaksyminy podanej doustnie ogranicza się w związku z tym do przewodu pokarmowego, gdzie osiąga ona bardzo wysokie stężenie. W badaniu przeprowadzonym przez Jianga i wspólników oceniono, że stężenie antybiotyku w kale pacjentów z biegunką podróżnych, w pierwszym dniu po zakończeniu terapii tym lekiem w dobowej dawce 800 mg przez trzy kolejne dni, wynosiło średnio 7961 μg/g. Wartość tę uznano za wysoką i wykazano, że przekracza ona minimalne stężenia hamujące dla bakterii branych pod uwagę w badaniu.
Zakres działania Ryfaksymina jest antybiotykiem o szerokim spektrum, obejmującym bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie, zarówno tlenowe, jak i beztlenowe: bakterie Gram-ujemne: Salmonella, Shigella, E.coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Campylobacter, Helicobacter pylori, Yersinia, Bacteroides; bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus, Enterococcus, Peptostreptococcus, Staphylococcus, Clostridium.
+Minimalne stężenie hamujące ryfaksyminyPatogenMIC90(μg/ml)PatogenMIC90(μg/ml)Bakterie Gram–dodatnieBakterie Gram–ujemneEnterococcus2Salmonella12,5Enterococcus faecalis8Salmonella enteritidis8Streptococcus0,25Shigella8Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę0,015Escherichia coli szczepy enteroagregacyjne32Bacillus cereus0,06Escherichia coli szczepy enterotoksyczne32Clostridium perfringens4Klebsiella50Clostridium difficile0,8Proteus4Peptostreptococcus25Pseudomonas50Campylobacter jejuni32Enterobacter agglomerans8Helicobacter pylori16Vibrio cholerae2Yersinia enterocolitica12,5Bacteroides50Bacteroides fragilis12,5Fusobacterium50
Oporność bakterii na ryfaksyminę Wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 98 chorych na biegunkę podróżnych wykazało, że w porównaniu z ryfampicyną ryfaksymina nie indukuje w stopniu istotnym oporności bakterii w jelicie. W piśmiennictwie można spotkać się z poglądem, że wyselekcjonowaniu szczepów opornych bakterii przeciwdziałają bardzo wysokie stężenia ryfaksyminy osiągane w jelicie oraz panujące tam beztlenowe środowisko.
Zastosowanie Zastosowania zarejestrowane thumb|Liczba godzin upływających od początku terapii do wystąpienia ostatniego nieuformowanego stolca leczonych odpowiednio: ryfaksyminą w dawce 600 mg na dobę, w dawce 1200 mg na dobę i placebo według Steffena i wsp., 2005. W grupach otrzymujących ryfaksyminę okres ustępowania objawów jest krótszy Lek zarejestrowano w leczeniu chorób układu pokarmowego wywołanych bezpośrednio lub pośrednio przez bakterie wrażliwe na ryfaksyminę i kolonizujące jelito: Biegunki bakteryjne Skuteczność ryfaksyminy w leczeniu ostrych zakażeń jelitowych przebiegających z biegunką porównywano w badaniach klinicznych z działaniem neomycyny, paromomycyny oraz placebo i wykazano podobną lub większą aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do porównywanych substancji. Za stosowaniem ryfaksyminy w biegunkach o etiologii bakteryjnej przemawiają też jej właściwości: bardzo niska wchłanialność z przewodu pokarmowego do krwi oraz niewielka szansa wytworzenia oporności bakteryjnej na lek, co zmniejsza ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.
Biegunka podróżnych Zastosowanie ryfaksyminy w terapii biegunki podróżnych oceniano w badaniach klinicznych, porównując jej skuteczność z innymi lekami, takimi jak kotrimoksazol, cyprofloksacyna i placebo. Wykazano, że ryfaksymina jest skuteczna w terapii biegunki podróżnych, w tym również w przypadkach, w których nie ustalono konkretnego czynnika etiologicznego schorzenia. W jednym z badań wykazano, że najszybszą poprawę u pacjentów z tą chorobą przynosi ryfaksymina stosowana jednocześnie z loperamidem. W piśmiennictwie zwraca się też uwagę na to, że lek ten jest potencjalnym kandydatem do stosowania w profilaktyce farmakologicznej biegunki podróżnych.
Encefalopatia wątrobowa W badaniach klinicznych potwierdzono, że ryfaksymina stanowi dobrą alternatywę dla tradycyjnych leków stosowanych w terapii encefalopatii wątrobowej, np. nierozpuszczalnych dwucukrów. Niektóre źródła podają, że lek przyczynia się do zmniejszenia stężenia amoniaku we krwi chorych z tym powikłaniem marskości wątroby. W kilku badaniach z randomizacją potwierdzono zmniejszenie nasilenia objawów encefalopatii w wyniku leczenia chorych ryfaksyminą podawaną w różnych dawkach. Autorzy opracowania przedstawionego w Pharmacotherapy w 2008 roku twierdzą, że skuteczność ryfaksyminy jest podobna lub nawet większa w porównaniu z innymi lekami stosowanymi w encefalopatii wątrobowej. Z kolei w roku 2010 ukazała się praca, w której autorzy twierdzą, że ryfaksymina jest skuteczniejsza w terapii encefalopatii niż placebo i w istotnym stopniu zmniejsza ryzyko hospitalizacji z powodu encefalopatii.
Zastosowania w trakcie badań klinicznych W badaniach klinicznych ocenia się skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy w następujących jednostkach chorobowych i stanach:
Zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego W piśmiennictwie medycznym zwraca się uwagę na to, że zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego może być skutecznie leczony ryfaksyminą. W jednym z badań wykazano, że dekontaminacja jelita w zespole rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego zachodziła w większym stopniu przy stosowaniu ryfaksyminy niż metronidazolu, a także stwierdzono mniejsze działania uboczne w przypadku ryfaksyminy.
Objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa jelit Ze względu na to, że bakterie mogą nasilać objawy choroby uchyłkowej jelit poprzez indukowanie stanu zapalnego wokół uchyłków, zwiększanie produkcji gazów jelitowych i rozkład włókien powodujący zmniejszenie ilości stolca, terapia antybiotykowa może przyczyniać się do złagodzenia dolegliwości. W badaniach wykazano, że ryfaksymina zmniejsza u pacjentów z chorobą uchyłkową nasilenie objawów, takich jak: ból brzucha, wzdęcie, bolesne parcie na stolec, biegunka i redukuje ryzyko wystąpienia zapalenia uchyłków.
Profilaktyka antybakteryjna przed zabiegami chirurgicznymi w obrębie jelit Korzyści ze stosowania ryfaksyminy w profilaktyce powikłań związanych z zakażeniami u chorych w okresie okołooperacyjnym oceniano w kilku badaniach klinicznych. Ze względu na wyniki tych badań potwierdzające skuteczność ryfaksyminy, w piśmiennictwie można spotkać się z twierdzeniem, że lek ten powinien być zalecany w skojarzonej antybiotykoterapii profilaktycznej przed zabiegami operacyjnymi w obrębie jelita grubego. Inne źródła zwracają uwagę na potrzebę dalszych badań potwierdzających tego typu rekomendacje.
Leczenie zespołu jelita drażliwego Wykorzystanie ryfaksyminy w zespole jelita drażliwego zostało oparte na koncepcji przerostu flory bakteryjnej jelita jako przyczyny wzmożonej produkcji wodoru w jelicie powodującego wzdęcie (jedna z głównych dolegliwości w tej jednostce chorobowej). W piśmiennictwie można znaleźć informacje o badaniu klinicznym, w którym stwierdzono redukcję produkcji wodoru przez bakterie jelitowe po zastosowaniu ryfaksyminy, co powodowało mniejsze nasilenie oddawania gazów jelitowych. W badaniu przeprowadzonym przez Pimentela i współpracowników wykazano korzystny efekt 10-dniowego leczenia ryfaksyminą w dawce 1200 mg/dobę u 36% pacjentów z zespołem jelita drażliwego, który utrzymywał się przez 10 tygodni. Skuteczność ryfaksyminy w zespole jelita drażliwego potwierdzają również inne źródła. W rekomendacjach American College of Gastroenterology (ACG) z 2009 zamieszczono pogląd, że ryfaksymina jest jednym z dwóch antybiotyków (obok neomycyny), który w zespole jelita drażliwego ma korzystny i potwierdzony badaniami efekt w postaci zmniejszenia nasilenia biegunki, wzdęcia oraz innych objawów na podstawie .
Inne potencjalne zastosowania element terapii przewlekłego zaparcia potencjalna skuteczność w nawracających zakażeniach Clostridium difficile, wywołującym rzekomobłoniaste zapalenie jelit, w tym w zakażeniach szczepami niepoddającymi się leczeniu wankomycyną i metronidazolem próby wykorzystania ryfaksyminy jako jednego z elementów terapii zaostrzeń choroby Leśniowskiego-Crohna i w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego terapia zapalenia zbiornika jelitowego u pacjentów po proktokolektomii potencjalna skuteczność w eradykacji Helicobacter pylori