Z powodu żydowskiego pochodzenia odebrano mu w 1933 roku profesurę, co uświadomiło mu ostatecznie powagę sytuacji w Niemczech i skłoniło do wyjazdu do Stanów Zjednoczonych. W 1934 Wigner zapoznał swą siostrę Manci z fizykiem Paulem Dirakiem, co przyniosło z jednej strony w krótkim czasie ślub obojga, a z drugiej pogłębienie związków i współpracy między oboma fizykami. Wigner spotkał w USA też Einsteina, który przybył tam, by objąć katedrę na Uniwersytecie w Princeton.
Kariera profesorska samego Wignera toczyła się w USA na Uniwersytecie Wisconsin, tam też poznał swoją pierwszą żonę, studentkę fizyki Amelie Frank, która w 1937 przedwcześnie zmarła. W tym samym roku przyjął obywatelstwo amerykańskie i szukając nowego otoczenia w celu ucieczki przed bólem po utracie żony, udał się do Princeton, gdzie był od 1938 do emerytury w 1971, z jednoroczną przerwą w 1946, profesorem matematyki.
W 1960 w ukazał się jego artykuł Niedorzeczna skuteczność matematyki w naukach przyrodniczych (ang.