Jeden z wodzów indiańskich, imieniem – Tenamextle wywołał powstanie, w wyniku którego pojmany a następnie stracony w 1541 został konkwistador – Miguel de Ibarra. Inny z Hiszpanów – Francisco de Ibarra zbiegł do sąsiedniej Guadalajary po tym jak rokowania pokojowe spełzły na niczym. Hiszpanom pod wodzą wicekróla – Antonio de Mendozy udało się spacyfikować Indian w czasie tzw. Wojny Mixtón. Armia hiszpańska miała w swoich szeregach sprzymierzeńców z plemion Tlaxcalteca i Purepecha. Tenamextle ze swojej dwunastotysięcznej armii stracił 10 tys. ludzi, jednak jemu samemu udało się zbiec i stawiać opór Hiszpanom jeszcze przez osiem lat.
Pod odkryciu w 1548 srebra do Zacatecas napłynęli w większej liczbie osadnicy. Zniszczone wcześniej miasto Zacatecas zostało odbudowane. Założonych zostało kilka kopalni. Jednak transporty ze srebrem były ciągle atakowane przez Indian, którzy upatrzyli sobie tzw. „srebrne drogi« jako główne cele swoich ataków. Do połowy XVII w. wydobycie srebra wyraźnie rosło, później jednak zmalało. Ponadto w dalszym ciągu Indianie oraz zbiegli niewolnicy utrudniali wymianę handlową z pobliską Guadalajarą i atakowali hiszpańskie osiedla.