Od końca XVIII w. kopalnie srebra zaczynają znowu lepiej prosperować. Zapoczątkowany w 1810 ruch niepodległościowy dotarł do regionu. Przywódcy rebeliantów liczyli, że srebro pozwoli im na finansowanie ich walki. Po straceniu Miguela Hidalgo y Costilli – inicjatora zrywu przeciwko Hiszpanii, do Zacatecas przybyło wielu uczestników powstania. Jednak w 1811 rojalistom udaje się opanować sytuację. Zacatecas stało się częścią niepodległego Meksyku w 1821. W 1823 region został formalnie inkorporowany do federacji jako stan. W 1825 uchwalona została pierwsza konstytucja stanowa.
Walki o władzę wpłynęły także na sytuację Zacatecas i hamowały wyraźnie rozwój gospodarczy stanu. Dopiero po wygranej liberałów i objęciu urzędu prezydenta przez Benito Juáreza zapanował wreszcie długo oczekiwany spokój. Od tego momentu widoczny stał się postęp w życiu gospodarczym i handlowym stanu. W 1880 gubernator García de la Cadena starł się w wyborach prezydenckich z Porfirio Díazem. Pomimo przegranej zdecydował się wystąpić przeciwko Diazowi ale został ponownie pokonany.