Strangelove jest brytyjską ekspertką od sztucznej inteligencji, zatrudnioną przez Coldmana do pracy nad projektem Peace Walker, która z czasem darzy Emmericha uczuciem.
W grze zawarte są również wątki z MGS3, gdzie pojawiają się wspomnienia związane z ostatnią walką Big Bossa z The Boss oraz nagrania audio pozostawione przez Ewę w związku z działalnością The Boss, kiedy Big Boss nie miał z nią kontaktu.
Historia Cztery lata po wydarzeniach na wyspie Świętego Hieronima Big Boss, znany również jako Snake, oraz Kazuhira Miller zakładają Militaires Sans Frontières – małą grupę najemników na wybrzeżu Kolumbii. W tym czasie przychodzi do nich Ramón Gálvez Mena, profesor Uniwersytetu Pokoju, wraz ze swoją studentką Paz Ortega Andrade. Gálvez oferuje najęcie MSF do zbadania tajemniczej armii, która nielegalnie okupuje część Kostaryki. Początkowo Snake odrzuca propozycję, podejrzewając, że Gálvez może być agentem KGB. Jednak po tym, gdy Paz odtwarza nagranie związane z The Boss, Snake zmienia zdanie.