Jezuici i zamieszkujący w misjach Indianie Guaraní nie chcieli zgodzić się na wysiedlenie. Indianie podjęli więc walkę zbrojną z wojskami Hiszpanii i Portugalii, które chciały wyegzekwować zapisy Traktatu. “Ta ziemia ma już swojego pana” (Esta terra tem dono) - miał powiedzieć wówczas Sepé, nawołując współplemieńców do stawiania oporu.
Sepé stał na czele sił Guaraní przez trzy lata, aż do momentu swojej śmierci. Zginął w potyczce, 7 lutego 1756 roku, kiedy jadąc konno został raniony lancą, a następnie postrzelony. Trzy dni po jego śmierci rozegrała się najbardziej krwawa bitwa tej wojny - bitwa pod Caiboaté, w której zginęło ponad 1500 Indian. Był to koniec oporu Indian.
Obecność w kulturze popularnej Pierwsze literackie wzmianki o Sepé Tiaraju pojawiły się już w 1769 roku w poemacie Uraguai Basílio da Gamy. Mit wojownika Sepé Tiaraju spopularyzował poeta João Simões Lopes Neto w utworze O Lunar de Sepé (1913). Postać indiańskiego przywódcy jest silnym elementem tożsamości stanu Rio Grande do Sul, pojawia się w licznych regionalnych poematach i utworach muzycznych, które traktują o jego życiu. Na terenie stanu można spotkać jego pomniki.