W roku 476, wraz z Piotrem Folusznikiem, musiał uciekać z Antiochii, gdy wojsko cesarza Zenona wsparło zwolenników Chalcedonu. Schronił się w klasztorach za murami miasta. W roku 482 biskup Kalandion skazał Filoksenosa na wygnanie z Antiochii i całej prowincji. Podczas wygnania podróżował między klasztorami w Syrii i Palestynie, zdobywając poparcie mnichów dla ruchu antychalcedońskiego. Dłużej zatrzymał się w Beth Gaugal i Tell Ada. W roku 484 udał się do Konstantynopola, gdzie przedstawił postulaty syryjskich przeciwników Chalcedonu na dworze cesarskim i lobbował za przywróceniem Piotra Folusznika na biskupstwo antiocheńskie. W tym okresie powstały najstarsze zachowane dzieła Filoksenosa, między innymi programowy List do mnichów o wierze oraz polemiczna Księga przeciwko Habibowi, datowane na rok 482.
W roku 482 cesarz Zenon wydał edykt zwany Henotikon. Doszło do zmiany polityki cesarskiej, przeciwnicy Chalcedonu przestali być prześladowani. Prochalcedoński biskup Antiochii Kalandion przyłączył się do buntu przeciwko cesarzowi, który ogarnął Syrię. Filoksenos opowiedział się po stronie cesarza. Bunt został stłumiony po dwóch latach walk. W roku 484 antychalcedończycy odzyskali kontrolę nad Antiochią.