W lipcu 1878 ponownie został wybrany do Kongresu, opuszczając stanowisko dowódcy floty.

Sławę przyniosła mu wojna o Pacyfik z Chile, wypowiedziana przez Chile 3 kwietnia 1879. 28 marca tego roku Grau ponownie został dowódcą monitora „Huáscar”, który po wybuchu wojny, pod jego dowództwem przez kilka miesięcy prowadził śmiałe działania rajderskie na chilijskich liniach komunikacyjnych, topiąc statki transportowe, atakując porty i stając się najbardziej dokuczliwym zagrożeniem dla chilijskiej komunikacji. 21 maja 1879 „Huáscar” zatopił chilijską korwetę „Esmeralda” w bitwie pod Iquique. 26 sierpnia Grau został mianowany kontradmirałem. Przez pewien czas Grau wymykał się silniejszemu chilijskiemu zespołowi floty sformowanemu w celu jego przechwycenia. 8 października 1879 rano „Huáscar” i korweta „Unión” zostały jednak ostatecznie przechwycone przez główne siły chilijskie. W bitwie koło przylądka Angamos z chilijskimi pancernikami kazamatowymi „Almirante Cochrane” i , „Huáscar” został poważnie uszkodzony, a na skutek trafienia w wieżę dowodzenia, śmierć poniósł admirał Grau. Utrata „Huáscara” zaważyła na biegu wojny, dając Chilijczykom swobodę działań na morzu i transportu wojsk.