Reformacja W połowie XVI wieku Kluż stał się jednym z najważniejszych ośrodków reformacji w Siedmiogrodzie. Około 1545 roku, za czasów proboszcza i reformatora Gáspára Heltaiego, parafia przyjęła luteranizm. W następnych latach następowały dalsze przemiany doktrynalne: w 1558 roku miejscowa wspólnota zwróciła się ku kalwinizmowi, a około 1566 roku dominujące znaczenie zdobyli zwolennicy Ferenca Dávida i rodzącego się unitarianizmu.
Przemianom wyznaniowym towarzyszyło usunięcie znacznej części średniowiecznego wyposażenia. Zlikwidowano ołtarze, obrazy i inne elementy związane z kultem katolickim, a gotyckie malowidła ścienne pobielono. Ze średniowiecznego wyposażenia zachowały się jedynie nieliczne elementy, między innymi fragment gotyckiej kamiennej ambony.
Od około 1566 roku kościół pozostawał główną świątynią unitariańską Klużu. Wyjątek stanowiły lata 1603–1605, kiedy w okresie rządów cesarskiego generała Giorgia Basty budowlę czasowo przekazano jezuitom. Po wycofaniu wojsk habsburskich świątynia powróciła w ręce unitarian.