Ze Stanów Zjednoczonych cztery drużyny mogły zakwalifikować się w następujący sposób: Mistrzowie MLS z 2020 roku. Zdobywcy Tarczy Kibiców, przyznawanej drużynie z najlepszym rekordem w sezonie zasadniczym MLS. Mistrzowie MLS is Back Tournament (tylko dla CONCACAF Champions League 2021, zastępując mistrzów MLS z sezonu regularnego Konferencji Wschodniej lub Konferencji Zachodniej, którzy nie byli mistrzami Tarczy Kibiców; drużyna zakwalifikowała się niezależnie od tego, czy pochodzili ze Stanów Zjednoczonych lub Kanady, a jeśli wygrają również MLS Cup, zakwalifikują się wicemistrzowie MLS Cup). Zdobywcy U.S. Open Cup z 2019 (tylko dla Ligi Mistrzów CONCACAF 2021, zastępując mistrzów US Open Cup 2020, ponieważ turniej nie odbył się w tym roku).
W przypadku Kanady, mistrzowie krajowego turnieju Canadian Championship 2020 mieli początkowo zakwalifikować się do Ligi Mistrzów CONCACAF. Jednak finał pomiędzy Forge FC mistrzami Canadian Premier League 2020, a Toronto FC, nie mógł być zaplanowany na czas przed rozpoczęciem turnieju, więc uzgodniono, że Toronto FC będzie reprezentantem Kanady.