Jej pierwszym dziełem w Rzymie była Daphne, która znajduje się współcześnie w zbiorach Metropolitan Museum of Art. Tworzyła także pomniki, w tym statuę przedstawiającą senatora Thomasa Harta Bentona, która należy do nielicznych prac Hosmer wykonanych z brązu. Jako pierwszy artysta amerykański otrzymała zlecenie na rzeźbę sakralną w Rzymie, dla bazyliki św. Andrzeja „delle Fratte”. Do jej twórczości należą także popularne rzeźby na podstawie fantazyjnych motywów, takie jak Puck (1856), który doczekał się przeszło trzydziestu marmurowych kopii, a jeden z egzemplarzy nabył książę Walii, przyszły król Edward VII. Z kolei jej rzeźba Zenobia, Queen of Palmyra, którą zaprezentowano w Londynie w 1862 roku, spotkała się z tak dużym zainteresowaniem, iż powstały liczne kopie w formie popiersi, by nadążyć za popytem. W jej pracach widać uwagę, jaką przywiązywała do układu draperii i do anatomii. Choć tworzyła w duchu neoklasycyzmu, nie unikała ornamentu. Wraz z rzeźbiarkami Edmonią Lewis i Emmą Stebbins została opisana przez pisarza Henry’ego Jamesa.