Zachęcona przez aktorkę Fanny Kemble do rozwijania talentu rzeźbiarskiego, stworzyła w domu własną pracownię. Jako początkująca artystka postanowiła studiować anatomię, jednak jej podania zostały odrzucone przez uczelnie medyczne z okolic Bostonu, ponieważ nie przyjmowano kobiet na ten kierunek. Finalnie rozpoczęła naukę anatomii w Washington University in St. Louis. W 1852 roku, po powrocie ze studiów w rodzinne strony, wykonała pierwszą rzeźbę z marmuru: popiersie Hesper, the Evening Star, po czym wyjechała do Rzymu, gdzie rozwijała się w pracowni brytyjskiego rzeźbiarza Johna Gibsona.
We Włoszech Hosmer należała do kręgu wykształconych, niezależnych zawodowo przyjaciółek aktorki Charlotte Cushman. Utrzymywała stosunki z Emmą Stebbins, Vinnie Ream Hoxie, Robertem i Elizabeth Barrett Browning, Nathanielem Hawthornem czy Williamem Wetmore’em Story. Wkrótce rzeźby przyniosły Hosmer międzynarodowy rozgłos. Została jedną z czołowych rzeźbiarek tworzących w Rzymie w XIX wieku, a jej najlepsze prace powstały między połową lat 50. i 60. W 1858 roku założyła własną pracownię, w której z czasem nadzorowała pracę ponad dwudziestu pracowników. Tworzyła przede wszystkim rzeźby kobiet – postaci literackich i historycznych – w których często podkreślała takie cechy, jak intelekt, czy sprzeciw wobec władzy.