Położenie One Vanderbilt znajduje się w Midtown na Manhattanie w Nowym Jorku, na zachód od Grand Central Terminal. Budynek zajmuje blok miasta ograniczony od zachodu Madison Avenue, dawnej linii Vanderbilt Avenue na wschodzie, 42nd Street na południe i 43rd Street na północy. Prostokątna działka budynku obejmuje 4,092.2 m² (44,048 ft²), o wymiarach 61 na 66 mhttps://global.ctbuh.org/resources/papers/download/2438-one-vanderbilt-approving-midtowns-tallest-office-building.pdf.. Do okolicznych struktur należą: Lefcourt Colonial Building i One Grand Central Place na południe; Grand Central Terminal na wschodzie; MetLife Building na północnym wschodzie. Dodatkowo, hotel Grand Hyatt New York oraz Chrysler Building są dwie działki na wschód, podczas gdy Pershing Square Building, Bowery Savings Bank Building i Chanin Building znajdują się na południowym wschodzie.