Wielka królewska sprawa W 1526 król Henryk VIII zainteresował się siostrzenicą Thomasa Anną Boleyn. Rok później zwrócił się do papieża z prośbą o dyspensę na zawarcie kolejnego związku małżeńskiego. Książę upatrzył w tym szansę na zwiększenie swoich wpływów poprzez m.in. odsunięcie kardynała Wolseya od króla. W tej sprawie był wspierany przez ojca Anny Thomasa Boleyna oraz szwagra króla księcia Suffolk. W listopadzie 1529 Thomas Wolsey został aresztowany pod zarzutem zdrady i wkrótce zmarł. Po jego śmierci Thomas został jednym z głównych doradców króla Henryka VIII. Książę wspierał jego działania mające na celu unieważnienie małżeństwa z Katarzyną Aragońską, jednak nie zgadzał się z radykalnym podejściem Boleynów.

Żona księcia, Elizabeth, która czuła się coraz bardziej upokorzona z powodu romansu męża, zaczęła publicznie popierać królową Katarzynę, co stawiało ją w opozycji do interesów męża i Anny Boleyn. W 1530 lub maju 1531 po kłótni Elizabeth z Anną Boleyn Thomas zmusił żonę do opuszczenia dworu królewskiego.