Służba „Tuscumbia” została wcielona do służby 12 marca 1863 roku w Cairo. Pierwszym dowódcą był komandor podporucznik (Lt Cdr) James W. Shirk. Jednostka weszła następnie w skład Zachodniej Flotylli Kanonierek.
Okręt rozpoczął działania od wsparcia odzyskania fortu Heiman nad rzeką Tennessee między 12 a 14 marca 1863 roku, niszcząc konfederackie jednostki transportujące żołnierzy przez rzekę i ostrzeliwując z flanki pozycje konfederatów za fortem. Od końca marca okręt przeszedł na Missisipi, biorąc dalej udział w kampanii na tej rzece, w szczególności pod Vicksburgiem. 1 kwietnia z wiceadmirałem Davidem Porterem i generałami Grantem i Shermanem na pokładzie kanonierka odbyła wypad rozpoznawczy w górę dopływu Missisipi Yazoo w celu zbadania możliwości lądowania pod Hayne's Bluff powyżej Vicksburga, lecz musiała wycofać się pod ogniem baterii lądowych. W nocy 16/17 kwietnia „Tuscumbia” brała udział w przedarciu się jednostek flotylli w dół rzeki obok baterii Vicksburga do New Carthage, holując uszkodzony transportowiec „Forest Queen”. Ponownie kanonierka rozpoznawała rzekę między New Carthage a Grand Gulf z generałem Pricem na pokładzie, szukając możliwości ataku na Vicksburg.