Rozgrywka W A Plague Tale: Innocence gracz przejmuje kontrolę nad Amicią de Rune z perspektywy trzeciej osoby. Przez większość czasu gry gracze muszą wykorzystywać umiejętność skradania się, aby unikać spotkań z wrogami, gdyż ci natychmiast zabijają Amicię, jeśli ją złapią. Amicia jest wyposażona w procę, której może używać do wystrzelenia kamieni, aby rozbijać łańcuchy, odciągać uwagę wrogów lub ogłuszać strażników na tyle długo, aby szczury mogły ich dopaść; może także zabijać wrogów strzałem w głowę, jeśli ich głowa jest niechroniona.
Gra składa się z serii zagadek survivalowych, które polegają głównie na wykorzystaniu przez gracza konkretnych metod, aby odstraszyć lub odwrócić uwagę hord głodnych szczurów, aby uzyskać dostęp do nowych obszarów lub skierować szczury w stronę wrogów. Główną metodą odstraszania szczurów jest ogień, ponieważ gryzonie rzadko zbliżają się do płonących pochodni i kaganków. Amicia może tworzyć specjalną amunicję i zapasy, np. używając siarki do zapalania kaganków, bomb chemicznych do przyciągania szczurów lub materiałów gaśniczych do gaszenia pochodni niesionych przez wrogów. Młodszy brat Amici, Hugo, może wykonywać konkretne zadania, gdy Amicia jest zajęta. Hugo może również dostać się do niektórych miejsc, niedostępnych dla swej siostry.