Kariera W młodości Nélisse trenowała gimnastykę sportową. Do agencji aktorskiej zapisała się początkowo po to, by zarobić na treningi, jednak po otrzymaniu roli Liesel Meminger w Złodziejce książek (i późniejszych wyrazach uznania) skupiła się na aktorstwie. Oprócz nagrody Genie za film Pan Lazhar, za tę samą rolę otrzymała nagrodę Jutra oraz nominację do Young Artist Award dla najlepszej młodej aktorki w filmie zagranicznym. Grała powracającą rolę w quebeckim sitcomie W rodzince najlepiej oraz wystąpiła w tytułowej roli w filmie Wielka Gilly (2015). W maju 2016 roku po raz pierwszy pojawiła się na czerwonym dywanie w Cannes, promując kanadyjski thriller Mean Dreams.
W 2016 roku Nélisse znalazła się w czwórce aktorów wybranych do programu „Rising Stars” Międzynarodowego Festiwalu Filmowego w Toronto (TIFF) – intensywnego programu rozwoju zawodowego dla wschodzących gwiazd kina. Po ukończeniu szkoły średniej w czerwcu 2017 roku potwierdziła, że nie podejmie dalszej edukacji ze względu na pracę na planie filmu Close w Londynie i Maroku.