W 1995 roku pojawiła się w roli głównej, u boku Ethana Hawke’a, w filmie Richarda Linklatera Przed wschodem słońca. Dziewięć lat później aktorzy ponownie spotkali się na planie kontynuacji filmu, zatytułowanej Przed zachodem słońca (2004). Jako współtwórczyni scenariusza (razem z Hawkiem, Linklaterem i Kimem Krizanem) Delpy nominowana była m.in. Oscara i Independent Spirit Award, zaś jako odtwórczyni głównej roli została uhonorowana brytyjską Empire Award oraz nagrodą krytyków w San Francisco. W 2013 powstała trzecia część cyklu – Przed północą.
Zanim zadebiutowała jako reżyserka pełnometrażowego filmu Powiedz mi (2000) z udziałem Ethana Hawke’a, wystąpiła m.in. jako Sonia w telewizyjnej adaptacji Zbrodni i kary (1998), Julie w komedii Miki Kaurismäkiego Los Angeles bez mapy (1998) oraz lesbijka w komedii Cheerleaderka (1999). W 2000 roku zagrała w thrillerze Piasek, w 2001 – w niemiecko-amerykańskiej komedii Investigating Sex z Tilem Schweigerem, Nickiem Noltem i Neve Campbell, w 2004 – w miniserialu Frankenstein Kevina Connora, a w 2005 – w filmie Jima Jarmuscha Broken Flowers z Billem Murrayem.