w filmach: Joe kontra wulkan (1990), Preludium miłości (1992), Bezsenność w Seattle (1993) i Masz wiadomość (1998) u boku Toma Hanksa; wielu krytyków porównywało empatię między Hanksem i Ryan z parą Katharine Hepburn i Spencerem Tracym, przy czym Ryan i Hanks utrzymali partnerstwo wyłącznie zawodowe.
Odrzuciła propozycje ról jako prostytutka (Julia Roberts) w Pretty Woman, agentka FBI (Jodie Foster) w Milczeniu owiec, współczesna femme fatale (Sharon Stone) w Nagim instynkcie i żona mafijnego bossa (Uma Thurman) w Pulp Fiction. Ze względu na inne zobowiązania zawodowe odrzuciła angaż do roli Shelby Eatenton Latcherie w tragikomedii Herberta Rossa Stalowe magnolie (1989).
Podjęła kilka prób ucieczki od stereotypu, grając ekstrawagancką dziewczynę Jima Morrisona w dramacie biograficznym Olivera Stone’a The Doors (1991), outsiderkę w dramacie Steve’a Klovesa Krew z krwi, kość z kości (Flesh and Bone, 1993), alkoholiczkę w melodramacie Luisa Mandokiego Kiedy mężczyzna kocha kobietę (1994) z Andym Garcíą i kapitan Walden w dramacie wojennym Edwarda Zwicka Szalona odwaga (1996).
W 1994 znalazła się w magazynie „People” jako jedna z 50. najpiękniejszych ludzi świata. Zasiadała w jury konkursu głównego na 56.