Po studiach Donoho został zatrudniony w branży poszukiwań ropy naftowej jako geofizyk badawczy w . Firma właśnie przeszła na technologię cyfrową i, dysponując ogromnymi ilościami danych sejsmicznych, potrzebowała algorytmów do obsługi dużych zbiorów danych. W czasie pracy dla Western Geophysical Donoho został wysłany na kilka miesięcy do Londynu, aby współpracować z firmą Saudi Aramco.
Doktorat uzyskał w 1983 na Uniwersytecie Harvarda (promotorem jego rozprawy zatytułowanej A Tool for Research in Data Analysis był ).
Od 1984 do 1990 pracował na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley, po czym związał się z Uniwersytetem Stanforda, gdzie jest obecnie (stan na rok 2024) profesorem.
Wypromował 24 doktorów, wśród nich są m.in. i .
Urząd Patentów i Znaków Towarowych Stanów Zjednoczonych wydał ponad 25 patentów dotyczących Donoho. Jest on także współzałożycielem dwóch firm: D2 i BigFix (tę drugą w 2010 roku odkupił IBM). W 1985 roku Donoho wraz z bratem Andrew i żoną opublikowali pakiet MacSpin: Graphical Data Analysis składający się z książki i komputerowego systemu graficznego. System MacSpin został wyprodukowany przez firmę D2 i otrzymał on nagrodę za najlepsze oprogramowanie naukowe/inżynieryjne roku 1987 od magazynu .