W końcu decydujący moment nadszedł po udanej wystawie maryjnej w 1949, która zaczęła torować drogę do powstania pierwszego profesjonalnego muzeum.
Muzeum Różnorodne działania prowadzone w byłym budynku seminarium zakończyły się 4 stycznia 1969 oficjalnym otwarciem pierwszego Muzeum Katedralnego, które zainaugurowali gubernator generalny Malty Maurice Henry Dorman i arcybiskup Mikiel Gonzi.
W 1992 otwarto salę dr. Johna A. Cauchiego, w której eksponowana jest jego kolekcja obrazów.
18 listopada 2008 do Muzeum Katedralnego w Mdinie została przekazana obszerna kolekcja zabytkowych sreber, zgromadzona przez byłego przewodniczącego parlamentu Jimmy’ego Farrugię. W 2010 otwarcie innych sal ze srebrem (dawniej służących do konserwacji archiwów) zostało wykorzystane do wystawienia słynnego Apostolato Antonio Arrighiego, skarbów z kościoła katedralnego i skarbów z kościoła Świętych Dusz w Valletcie.
W 2021 kolejny darczyńca – dr John Bugeja Caruana powiększył zbiory muzeum. Nowa kolekcja w Sali Nobile muzeum obejmuje obrazy, meble, stare monety oraz przedmioty z ceramiki i srebra. Wśród obrazów znajdują się dzieła takich artystów jak Mattia Preti, Antoine Favray, Francesco Zahra i inni, a kolekcja mebli jest jedną z najwspanialszych na Malcie.