Malarz powrócił do Sansepolcro, gdzie zlecono mu namalowanie Zmartwychwstania do katedralnej kaplicy Świętych Idziego i Arcano. W kwietniu 1525 roku otrzymał zamówienie na dokończenie budowy i wystroju kaplicy. Spod jego pędzla wyszła, m.in. predella. Kaplica została zniszczona w 1859 roku. Od 1527 roku Del Colle gościł w swoim domu Rosso Fiorentino, który opuścił stolicę po jej splądrowaniu. W listopadzie 1526 zapisał się do Bractwa Matki Bożej Łaskawej (), do którego należał aż do śmierci. W 1528 roku powstało Zwiastowanie do ołtarza Sellarich w kościele Św. Dominika w Città di Castello, obecnie w Pinakotece Miejskiej. Z tego okresu pochodzą: fresk Św. Leon Wielki, obecnie z Muzeum Miejskim w Sansepolcro oraz Św. Katarzyna Aleksandryjska obecnie w kolekcji prywatnej. Oba dzieł inspirowane modelami znanymi z Rzymu, z pracowni Raffaella i Giulio.