Potępiał dyktatorskie rządy Fulgencio Batisty. 26 lipca 1953 po nieudanym ataku na koszary Moncada w Santiago de Cuba, z sukcesem interweniował u płk. , aby zaniechał wykonania kary śmierci dla rewolucjonistów. Wśród uratowanych wówczas osób był Fidel Castro (abstrakt).
Z rewolucjonistami jego stosunki początkowo układały się dobrze. 1 stycznia 1959, w dzień zwycięstwa rewolucji kubańskiej, podczas wygłaszania przez Fidela Castro przemówienia do narodu, obok przywódcy rewolucji, na jego zaproszenie, stał prymas Pérez Serantes. Obecność prymasa miała wyrazić poparcie Kościoła dla rewolucji. W listopadzie 1959 odbył się Narodowy Kongres Katolicki, z udziałem Fidela Castro i prezydenta Osvaldo Dorticósa Torrado, na którym wznoszono hasło Kuba tak, Rosja nie. Jednak stosunki na linii rząd-Kościół szybko stawały się napięte. Kościół protestował przeciwko wyrokom śmierci na zwolennikach Batisty oraz udostępniał budynki kościelne na spotkania opozycji. Rząd znacjonalizował szkoły prywatne, w tym kościelne oraz zamykał prasę katolicką. Ogólnie jednak początkowo nie dochodziło do większych akcji antykościelnych.