Prześladowania Kościoła, na czele którego stał abp Pérez Serantes, nastąpiły po inwazji w Zatoce Świń (1961). Rząd zabronił wówczas pracy na Kubie misjonarzom obcych narodowościDoprowadziło to do spadku liczby księży z 745 w 1960 do 230 w 1969 i sióstr zakonnych z 2225 w 1960 do 200 w 1970.. Księży, seminarzystów i katolików świeckich zamykano w obozach pracy, a osobom deklarującym się jako wierzące, zabroniono podejmować studiów i pracować w administracji publicznej. W kolejnych latach sytuacja poprawiła się.
Abp Pérez Serantes już w 1960 stał się krytykiem totalitarnego zwrotu rewolucji w kierunku komunizmu. Wydawał listy pasterskie, odczytywane również w kościołach innych kubańskich diecezji, potępiające komunizm. Listy te były również analizowane przez władze i prasę amerykańską, a informowani o nich byli prezydenci Stanów Zjednoczonych Dwight Eisenhower i John F. Kennedy. Abp Pérez Serantes uznawany był wówczas za najbardziej szanowanego biskupa na Kubie, jednak przez podziały w kubańskim duchowieństwie na tle stosunku do rządów Castro, nie miał jego pełnego poparcia. Był najwyżej postawioną postacią kubańskiego Kościoła, która w pierwszych latach po rewolucji zabierała głos w sprawach społeczno-politycznych, gdyż drugi kubański arcybiskup - 80-letni metropolita Hawany kard.