Twórczość literacka Debiutowała w 1980 roku powieścią Barn Blind, opowiadającą o relacjach matki i córki na tle hodowli koni. Przełomem w jej karierze stała się wydana w 1991 roku powieść A Thousand Acres (pol. Tysiąc akrów). Utwór ten, będący feministyczną reinterpretacją szekspirowskiego Króla Leara osadzoną w realiach rolniczego stanu Iowa, przyniósł jej międzynarodowe uznanie oraz Nagrodę Pulitzera. W 1997 roku powieść została zekranizowana jako film Tysiąc akrów krzywd (tytuł alternatywny: Tysiąc akrów) z Michelle Pfeiffer i Jessica Lange w rolach głównych. Z kolei nowela The Age of Grief (1987), doceniona przez krytyków za analizę dynamiki małżeńskiej, stała się kanwą filmu Sekretne życie dentysty (2002) w reżyserii Alana Rudolpha.

Twórczość Smiley charakteryzuje się eklektyzmem. Pisarka inspiruje się twórczością Charlesa Dickensa, Henry’ego Jamesa oraz XIX-wieczną powieścią realistyczną. Eksperymentuje z formą i gatunkiem: napisała m.in. epicką sagę historyczną stylizowaną na nordycką opowieść (The Greenlanders, 1988), satyrę na środowisko akademickie (Moo, 1995) oraz powieść kryminalną (Duplicate Keys, 1984).