Uzbrojenie artyleryjskie stanowiło umieszczone przed kioskiem działo pokładowe kalibru 88 mm SK C/35 L/45, z zapasem amunicji wynoszącym 220–250 naboi oraz pojedyncze działko przeciwlotnicze kalibru 20 mm C/38 L/65. Jednostka była również wyposażona w pasywny sonar GHG i aktywny , a do obserwacji służyły dwa peryskopy Zeissa: bojowy i nocny.
Załoga okrętu składała się z czterech oficerów oraz 40 podoficerów i marynarzy.
Służba U-221 został wcielony do służby w Kriegsmarine 9 maja 1942 roku. Dowództwo okrętu objął por. mar. (niem. Oberleutnant zur See) , dowodzący uprzednio U-3. U-Boot otrzymał numer poczty polowej M 45 566. Do 31 sierpnia załoga jednostki przechodziła szkolenie w składzie , operując z Kilonii.
Pierwszy rejs bojowy 1 września 1942 roku U-221 został przyporządkowany do 7. Flotylli U-Bootów i wyszedł z Kilonii, osiągając następnego dnia Kristiansand;