Rozgrywkę można prowadzić samodzielnie lub w trybie współpracy: lokalnie dla maksymalnie czterech osób oraz przez internet dla dwóch graczy. Poza trybem fabularnym dostępne są m.in. tryb arcade oraz starcia z bossami. Za zdobyte punkty gracz odblokowuje postacie z wcześniejszych części serii, odtworzone w oryginalnej, pikselowej oprawie z towarzyszącą im szesnastobitową muzyką; grę można też uruchomić z filtrami imitującymi obraz monitora kineskopowego.
Wydany 15 lipca 2021 roku dodatek Mr. X Nightmare wprowadził trzy nowe grywalne postacie – Estel Aguirre, Maxa Thundera i Shivę – a także tryb przetrwania, w którym gracz mierzy się z kolejnymi falami przeciwników, po każdym etapie wybierając jedno z dwóch losowo dobranych ulepszeń. Zdobyte w tym trybie ruchy pozostają dostępne we wszystkich pozostałych trybach gry. Równolegle udostępniono bezpłatną aktualizację, która dodała poziom trudności Mania+, tryb treningowy z samouczkami oraz alternatywne palety kolorystyczne postaci.