W drugiej połowie V wieku Wandalowie stopniowo rozszerzali swoją kontrolę nad wyspą, by w 468 znaleźć się pod ich panowaniem. Po upadku zachodniego cesarstwa w 476 Sycylia znalazła się w obrębie państwa Odoakra. W 493 Odoaker został pokonany przez Ostrogotów pod wodzą Teodoryka Wielkiego. Sycylia została włączona do królestwa Ostrogotów, które zachowało wiele elementów późnorzymskiej administracji.
Okres cesarstwa wschodniorzymskiego W 535 cesarz Justynian I rozpoczął wojnę mającą na celu odzyskanie Italii i dawnych terytoriów zachodniego cesarstwa. Sycylia stała się jednym z pierwszych celów wojsk bizantyjskich. Generał Belizariusz wylądował na wyspie i szybko podporządkował ją cesarstwu. mały|Upadek Syrakuz w 878, Madrid Skylitzes W kolejnych stuleciach Sycylia pozostawała ważnym obszarem Cesarstwa Wschodniorzymskiego. Syrakuzy stały się jednym z najważniejszych centrów administracyjnych cesarstwa na zachodzie. W VII wieku cesarz Konstans II podjął próbę przeniesienia swojej siedziby do Syrakuz. W 663 przybył na Sycylię i przez kilka lat prowadził stamtąd działania polityczne i wojskowe. W 668 został zamordowany w Syrakuzach.