Był gospodarzem swojego własnego programu The Chevy Chase Show (1977).
Po udziale w niezależnej komedii The Groove Tube (1974), został dostrzeżony w roli Tony’ego Carlsona w komedii kryminalnej Colina Higginsa Nieczyste zagranie (1978) z Goldie Hawn i zdobył dwie nominacje do Złotego Globu za najlepszy debiut aktorski i dla najlepszego aktora w filmie komediowym lub musicalu. Pojawił się w wideoklipie do piosenki Raya Parkera Jr. „Ghostbusters” (1984) z filmu pod tym samym tytułem i w teledysku do piosenki jednego ze swoich najlepszych przyjaciół Paula Simona „You Can Call Me Al” (1986).
Kandydował do roli Indiany Jonesa w filmie przygodowym Stevena Spielberga Poszukiwacze zaginionej Arki, którą dostał Harrison Ford. Zasłynął jako aktor, który masowo odrzucał propozycje ról mogących przynieść mu prawdziwą sławę i uznanie krytyki – nie chciał grać tytułowej roli w dramacie kryminalnym Paula Schradera Amerykański żigolak i dramacie fantastycznonaukowym Jamesa Camerona Terminator, zrezygnował z głównej roli w komedii romantycznej Rona Howarda Plusk i komedii kryminalnej Kto wrobił królika Rogera?, odrzucił rolę Petera Venkmana w komedii Ivana Reitmana Pogromcy duchów.