Przyjął role komediowe w filmach takich jak Golfiarze (1980), Szpiedzy tacy jak my (1985; słynny duet z Danem Aykroydem), Fletch (1985), Trzej amigos (1986) czy Rozkoszny domek (1988).
Rozpoznawalność zapewniła mu kreacja Clarka Griswolda w cyklu komediowym W krzywym zwierciadle, na który składają się następujące tytuły: Wakacje (1983), Europejskie wakacje (1985), Witaj, Święty Mikołaju (1989) i Wakacje w Vegas (1997). Zrezygnował z udziału w filmach – Forrest Gump i American Beauty. Za rolę Nicka Hallowaya w komedii fantastycznonaukowej Johna Carpentera Wspomnienia niewidzialnego człowieka (1992) z Daryl Hannah był nominowany do Nagrody Saturna w kategorii najlepszy aktor.
W latach 2009–2014 wcielał się w rolę niezbyt rozgarniętego Pierce’a Hawthorne’a w serialu komediowym Community.
Życie prywatne Dwukrotnie rozwiedziony. 23 lutego 1973 w Nowym Jorku poślubił Susan Hewitt. Rozwiedli się 1 lutego 1976. Jego drugie małżeństwo, z Jacqueline Carlin, zostało sformalizowane 4 grudnia 1976 i zakończyło się rozwodem 14 listopada 1980. 19 czerwca 1982 zawarł związek małżeński z Jayni Luke, z którą ma trzy córki, Cydney (ur. 1983), Caley (ur. 1985) i Emily (ur. 1988).