Muszyna prawa miejskie otrzymała w 1356 od Kazimierza Wielkiego.
30 lipca 1391 roku król Władysław Jagiełło, chcąc sobie zjednać duchowieństwo, darowuje powtórnie tzw. klucz muszyński (dwa miasta i 35 wsi) biskupstwu krakowskiemu. Odtąd ziemie te były traktowane jako samodzielne jednostki administracyjne z własną administracją, wojskiem (piechotą zwaną harnikami) i sądownictwem. Z tego powodu obszar ten nazywany był państwem muszyńskim. W imieniu biskupów rządy sprawowali starostowie, z których najbardziej znany był Stanisław Kempiński (miejscowe liceum ma go za patrona), przyjaciel Jana Kochanowskiego, który imię jego utrwalił we fraszce Do starosty muszyńskiego.
W XV w. nastąpił nagły napływ Wołochów i Rusinów z Zakarpacia i Rumunii (tzw. kolonizacja wołoska). Ludność ta, z czasem nazwana Łemkami, osiedlana była na prawie wołoskim. Byli oni wyznania prawosławnego, czego widocznym śladem są zachowane cerkwie.