Oswobodzony ojciec Vittorio daje następnie Agentowi 47 różaniec i prosi go, aby poszedł dobrą drogą życiową, ale Hitman uznaje, że nie jest w stanie znaleźć wewnętrznego spokoju i zostawiając różaniec na drzwiach kościoła, oficjalnie wznawia swoją karierę płatnego zabójcy.
Rozgrywka Hitman 2: Silent Assassin jest mającym widok w perspektywie trzeciej osoby połączeniem gry akcji i skradanki, fabularnie obracającym się wokół płatnego zabójcy znanego jako Agent 47, który pracuje dla International Contract Agency, międzynarodowej organizacji zrzeszającej zawodowych zabójców, oferujących swoje usługi zamożnym lub wpływowym klientom.
Akcja gry jest podzielona na 21 zadań (misji) rozgrywających się w różnych częściach świata: na Sycylii, w Petersburgu, w Japonii, w Malezji, w Nurestanie i w Indiach. Na początku każdej z nich gracz sterujący Agentem 47 dostaje zlecenie, które wymaga zabójstwa jednej lub więcej osób, przy czym sposób realizacji zlecenia zależy od gracza i prawie zawsze istnieje wiele dróg do ukończenia powierzonej misji. Autorzy dali graczowi swobodę dotyczącą tego, w jaki sposób będzie grał: może on wybrać styl skradankowy lub bardziej otwarty.