Po ponad 10 latach od przybycia na Antyle doświadczył dramatycznej przemiany wewnętrznej i zaczął zwalczać system encomiendy. Od 1514 bezwzględnie krytykował politykę kolonialną. W 1516 r. został oficjalnie wyznaczony przez kardynała Francisca de Cisneros na funkcję rzecznika praw Indian. W 1522 wstąpił do zakonu dominikanów. Przebywał na Kubie, w Peru, Nikaragui, Wenezueli i w Meksyku; w latach 1543–1547 był biskupem Chiapas. Od 1547 przebywał w Hiszpanii.
Był rzecznikiem pokojowej chrystianizacji i obrońcą Indian. Bronił ich przed kontyngentami złota, morderstwami i pracą niewolniczą. Podejmował próby poprawy ich ciężkiej sytuacji przez organizowanie samodzielnych kolonii indiańskich w dzisiejszej Wenezueli. Wielokrotnie jeździł w obronie Indian do Hiszpanii. Mimo wielu przeciwników był inspiratorem wydania przez króla Hiszpanii Karola I (cesarza Karola V) „Nowych Praw” (Leyes Nuevas, promulgowanych w r. 1542), które zakazywały brania w niewolę i zmuszania Indian do pracy na plantacjach.