Realizować to miała policja żydowska, która po pierwszej próbie odmówiła wykonania rozkazów Niemców. W dniu 5 września do getta wkroczyli Niemcy i ogłosili tzw. wielką szperę (absolutny zakaz opuszczania miejsc zamieszkania).
W dniach 5–12 września 1942 z łódzkiego getta Niemcy wysiedlili 15 681 „osób nienadających się do pracy” (dzieci do 10 roku życia, starców, osoby chore), a na miejscu zamordowali około 600 osób. Getto z pozostałymi ponad 70 tys. mieszkańców stało się wielkim obozem pracy. Zamknięto szkoły i szpitale.
Niemcy rozpoczęli likwidację łódzkiego getta 23 czerwca 1944 roku. Do 14 lipca wywieźli do obozu śmierci Kulmhof ponad 7 tys. osób. Ponieważ to miejsce zagłady nie było w stanie sprostać planowi eksterminacji, po dwutygodniowej przerwie likwidację wstrzymano. Niemcy wznowili likwidację Żydów z getta w Łodzi, ale już do obozu zagłady KL Auschwitz-Birkenau (Oświęcim-Brzezinka). Od 9 do 29 sierpnia 1944 r. Niemcy wywieźli około 70 tys. Żydów do Auschwitz-Birkenau. Ostatni transport odszedł 29 sierpnia 1944 r.
W okresie funkcjonowania getta z głodu i chorób zmarło ok. 44 tys. więźniów getta. Byli oni chowani na cmentarzu żydowskim przy ul.