Fabuła W Jets’n’Guns gracz zaczyna jako wolny strzelec, który decyduje się na zneutralizowanie kryminalistów w pewnym sektorze wszechświata. Krótko potem gracza znajduje jego przełożony z poprzedniej wojny, płk. Troubleman, którego bazą jest USS Impotence. Wyjaśnia on, że Xoxx, zły dyktator, powrócił i porwał naukowca profesora Von Hamburgera. Profesor tworzył właśnie gigantyczne działo kwantowe, które miałby użyć w celach pokojowych. Xoxx jednakże zamierza odebrać działo, ponieważ, teoretycznie, może ono zniszczyć cały wszechświat za pomocą jednego strzału. Erecta Von Hamburger, córka profesora, również kontaktuje się z bohaterem, lecz głównie zależy jej na odzyskaniu ojca.
Gracz wpierw musi ukraść lepszy statek bojowy, TMIG-226, z pilnie strzeżonych laboratoriów FeX. Następnie gracz ma się spotkać z pułkownikiem na podkładzie USS Impotence, którego załoga ratuje gracza przed śmiercią z rąk kosmicznych piratów poprzez zniszczenie ich statków laserami. Większość następnych misji będzie polegała na zniszczeniu sił Xoxxa i próbach odgadnięcia, gdzie został ukryty razem z działem.