W trakcie oblężenia Warszawy w 1939 gmach ocalał pomimo poważnych zniszczeń okolicznych budynków. Po wywiezieniu zbiorów, w 1942 Zachęta została przekształcona w Haus der Deutschen Kultur (Dom Kultury Niemieckiej), w którym urządzano wystawy propagandowe. W Sali Matejkowskiej zamiast Bitwy pod Grunwaldem zawisły pruski orzeł i swastyka. Na ustawionej scenie odbywały się koncerty. Budynek został uszkodzony podczas powstania warszawskiego. Pomimo przygotowania do podpalenia gmach nie został zniszczony.
W kwietniu 1945 Biuro Odbudowy Stolicy rozpoczęło remont gmachu. Stał się siedzibą Naczelnej Dyrekcji Muzeów i Ochrony Zabytków i Państwowych Pracowni Konserwacji Zabytków. W 1951 gmach ponownie stał się miejscem wystaw i siedzibą Centralnego Biura Wystaw Artystycznych. W 1958 Ministerstwo Kultury i Sztuki zdecydowało o rozbudowie, która stała się możliwa, gdyż kamienica przy Królewskiej, która blokowała rozbudowę, uległa zniszczeniu w czasie wojny. Oskar Hansen, Lech Tomaszewski i Stanisław Zamecznik przedstawili koncepcję, według której gmach miał zostać uzupełniony o stalową, całkowicie przeszkloną konstrukcję, pozwalającą na dowolne kształtowanie wnętrza. Ruchome stropy na suwnicach umożliwiałyby również zmianę wysokości sal wystawienniczych.