W 2001 Silvio Berlusconi powołał go na funkcję ministra administracji państwowej w swoim drugim rządzie, w następnym roku powierzył mu urząd ministra spraw zagranicznych. W 2004 Franco Frattini otrzymał rekomendację na stanowisko unijnego komisarza do spraw sprawiedliwości (gdy Rocco Buttiglione ustąpił z ubiegania się o to stanowisko). Został w tym samym roku również wiceprzewodniczącym Komisji Europejskiej kierowanej przez José Manuela Barroso.
W 2008 zdecydował się powrócić do polityki krajowej. W przedterminowych wyborach uzyskał mandat posła XVI kadencji z listy Ludu Wolności. Odszedł w tymże roku z KE, w czwartym rządzie Silvia Berlusconiego ponownie objął kierownictwo resortu spraw zagranicznych. W 2009 opowiedział się za koncepcją kierowania Unią Europejską przez sześć największych państw (Niemcy, Francję, Wielką Brytanię, Włochy, Hiszpanię i Polskę). Urząd ministra sprawował do 2011, kiedy to zastąpił go Giulio Terzi di Sant’Agata.
W 2012 dołączył do projektu politycznego premiera Mario Montiego (nazwanego następnie Z Montim dla Włoch), rezygnując jednak z kandydowania do parlamentu w 2013. Był członkiem najwyższego organu jurysdykcyjnego we włoskim sporcie (działającego przy CONI).