Zastosowanie bojowe F-100 nie zdążył być użyty podczas wojny w Korei. Był za to obok Republic F-105 Thunderchief, podstawowym samolotem myśliwsko-bombowym podczas wojny wietnamskiej. Brał udział w operacjach bombowych Bolo i Rolling Thunder oraz podczas całej wojny.
Wersje YF-100 A – prototyp, zbudowano 2 egz., F-100 A – myśliwiec przewagi powietrznej, wybudowano 203 egz., RF-100 A – wersja F-100 A przeznaczona do rozpoznania, F-100 B – samolot testowy, przekształcony później w F-107A F-100 C – samolot myśliwsko bombowy, konstrukcję F-100 A zmodyfikowano tak, aby możliwe było przenoszenie uzbrojenia na węzłach podwieszanych, dodano także możliwość przenoszenia paliwa w skrzydłach, co zwiększyło zasięg samolotu, zbudowano 476 egz., F-100 D – zmodyfikowana wersja F-100 C, przeznaczona całkowicie do roli samolotu bombowego, poprawiono awionikę i dodano dodatkowe węzły pod kadłubem, na których można było przenosić cięższe (w tym i nuklearne) uzbrojenie, zbudowano 1274 egz., F-100 F – dwumiejscowa wersja szkoleniowa, pełnił też służbę podczas wojny w Wietnamie jako samolot zagłuszający obronę przeciwlotniczą Wild Weasel.